巴曲酶治疗前循环脑梗死血浆纤维蛋白原动态变化及预后随机对照研究

钟志耕 李又佳 黄 燕 吴振梅

广东省肇庆市第一人民医院神经内科，广东肇庆 526000

脑梗死发病率、致残率和死亡率均较高，治疗方法很多，但总体疗效尚差强人意。研究证实血浆纤维蛋白原（FIB）是脑梗死发病的独立危险因素，降纤药物可降低FIB， 但不同药物作用机理不尽相同， 降纤程度各异， 副作用发生率也不尽相同（如巴曲酶、降纤酶、安克洛酶等），对其临床疗效尚存在争议[1]。巴曲酶是我国常用的降纤药，能选择性作用于血浆FIB，有溶栓及抑制血栓形成作用，可能是脑梗死治疗的一种很有发展前景的方法。本研究选择2005 年11 月～ 2008 年5 月在我院神经内科住院的脑梗死患者进行降纤治疗的远期预后及安全性进行研究，现报道如下。

表1 两组FIB比较（g/L）

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选标准：年龄40 ～75 岁；病程6 ～24h 前循环脑梗死；瘫肢肌力≤4 级；患者知情同意。排除标准：意识不清者；颅内出血或出血性脑梗死；其他出血性疾病史或有出血倾向者；两周内用过溶栓、降纤或抗凝药；3 个月内手术、外伤史；血浆FIB ＜1.0g/L 或血小板＜100×109/mm3；收缩压≥200mm Hg 或舒张压≥120mm Hg；孕产妇；恶性肿瘤、严重脏器功能损害或休克；过敏体质。终止标准：（1）血浆FIB ＜1.0g/L；（2）严重不良反应；（3）患方要求退出研究。

选取2005 年11 月～2008 年5 月150 例急性前循环脑梗死患者，将其随机分为巴曲酶组75 例，对照组75 例，研究通过医院伦理委员会同意。所有研究病例均顺利完成随访（部分患者随访资料通过电话获取）。巴曲酶组：男57 例，女18 例；平均年龄（62.3±8.0）岁；平均病程（13.37±6.53）h；高血压史者47 例；吸烟史35 例；酗酒史14 例；平均血糖（8.80±2.62）mmol/L；平 均 血 压（152.52±22.97）/（88.52±10.57）mm Hg；平 均NIHSS 评 分（7.59±2.88）分；平均FIB（3.75±0.97）。对照组：男54 例，女21 例；平均年龄（63.6±7.7）岁；平均病程（13.38±5.66）h；高血压史者38 例；吸烟史29 例；酗酒史18 例；平均血糖（9.41±2.66）mmol/L；平均血压（149.44±20.51）/（87.73±10.41）mm Hg；平均NIHSS 评分（8.11±3.07）分；平均FIB（3.77±1.02）。

两组患者性别、年龄、病程、高血压史、吸烟史、酗酒史、血糖、血压、NIHSS 评分、血浆FIB 等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 治疗方案

巴曲酶组首次予0.9%氯化钠250mL 加巴曲酶（北京托毕西药业有限公司，H20031074）10BU 静脉滴注，第3、5 天则改为5BU，每次滴注1 小时以上，对照组则予空的0.9%氯化钠250mL 静脉滴注。治疗期间若出现病情加重，立即复查头CT，如发生颅内出血或颅外出血并发症，则按相关诊疗常规治疗，同时不再使用巴曲酶。治疗过程中巴曲酶组禁止合用抗栓以及其他降纤、溶栓药。

1.3 疗效评价

对评估者实行盲法。下述评价由不知患者分组情况的医生实施。

1.3.1 疗效指标 用药前及首次用药后第3、5、7 天血浆FIB 定量。6 个月病死率；第3、6 个月Barthel 指数评分（barthel index，BI）和改良Rankin量表评分（modified rankin scale，MRS）。明显依赖生存状态标准：BI ≤60，残疾标准：MRS ≥3[2-4]。

1.3.2 不良反应 颅内、外出血、肝肾功能、药物过敏以及死亡。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS18.0 对数据进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆FIB比较比较

巴曲酶组治疗后血浆FIB 明显下降，以第5 天时下降最明显，第7 天FIB 开始回升，对照组无明显变化，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组临床疗效比较

3 个月明显依赖生存率两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），而6 个月明显依赖生存率巴曲酶组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。3 个月死亡/残疾率两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），而6 个月死亡/残疾率巴曲酶组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

2.3 两组安全性评价比较

本研究两组未发现药物过敏、肝肾功能损伤和症状性颅内出血，共记录颅外出血巴曲酶组12 例（其中上消化道出血7 例，尿血4 例，皮肤瘀斑1 例），发生率16.0%；对照组4 例（其中上消化道出血3例，尿血1 例），发生率5.3%，出血经相应处理均治愈，未造成不良后果。两组出血率比较差异有统计学意义（P=0.034）。巴曲酶组共死亡3 例，临床判断为病情严重所致，与研究药物无关，病死率为4.0%；对照组死亡2 例，病死率为2.7%，两组病死率比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

表2 两组明显依赖生存率比较[%（n/n）]

表3 两组死亡/残疾率比较[%（n/n）]

3 讨论

脑卒中是我国第一、世界第二死亡原因，发病率高居不下，复发率亦高，并发症多，卒中致残是因病致贫的主要原因之一，急性脑梗死占脑卒中的69.6%～70.8%，其中大部分为前循环脑梗死，是目前临床医生上急需解决的重大课题[5-6]。脑梗死时间窗内静脉溶栓或取栓是目前世界公认最有效的治疗，但大多数脑梗死患者到达医院时已经超过了时间窗，不能接受溶栓或取栓治疗，只有2.4%的患者获得了溶栓治疗[5-7]。所以，对于大多数脑梗死患者来说，急需寻找一种改善梗死区域脑血流，尽可能多的挽救半暗带脑组织的治疗方法，以降低致残率和死亡率。目前脑梗死治疗药物很多，且不断有新药物问世，但疗效仍不满意。脑梗死早期血管中的栓子有较强的促进血液凝集的作用，使体内FIB 水平增高，理论上降纤药物可以分解FIB，增加纤溶系统活性，改善血液流变学指标，改善血微循环，从而控制病情进展，改善脑供血[7-10]。其中降纤药物巴曲酶，是一种从蝮蛇moojeni 亚种蛇毒中经生物工程提纯的单成份类凝血酶，是一种单链糖蛋白，由231 个氨基酸组成，它除了可降低血浆FIB外，还能阻滞血小板聚集，刺激血管内皮细胞，生成组织型纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原转化为纤溶酶，起到间接溶栓、抑制血栓形成的作用。巴曲酶因其出血风险小而在世界多国广泛应用，但其对患者预后的影响各家研究结果并不一致，多数研究仅进行了近期疗效评价，没有进行长期随访，随机对照试验也较少，故值得进一步研究[7-13]。

在本试验中观察到巴曲酶治疗后第3 天和第5 天，巴曲酶组血浆FIB 下降明显，而在第7 天，即停用巴曲酶2 天后开始回升，证实巴曲酶降低血浆FIB 效果明确。FIB 的下降反映了机体血液流变粘度的降低，可使血运阻力下降，血流速度可增快，携氧能力增加，改善脑细胞的氧供，改善末梢微循环障碍，对血栓的形成、溶解有干预作用[7，10，12-13]。本研究中3 个月明显依赖生存率和死亡/残疾率两组无区别，表明巴曲酶治疗前循环脑梗死并不能如溶栓治疗般能迅速有即时的即刻短期效果，这与Hennerici 等的发现一致[7-8]。但6 个月明显依赖生存率和死亡/残疾率巴曲酶组均明显低于对照组，说明尽早给予巴曲酶治疗能减少前循环脑梗死患者远期残疾，改善患者的长期生存质量，故对于那些错过时间窗或因其他原因而不能溶栓治疗的前循环脑梗死患者，尽早使用巴曲酶治疗是一个不错的替代治疗方案[14-17]。

从本研究结果来看，降纤治疗并不会增加症状性颅内出血的风险。巴曲酶治疗组虽然颅外出血率高于对照组，但经相应处理后均治愈，未造成不良预后，说明巴曲酶降纤治疗前循环急性脑梗死可能存在出血风险，必须密切动态观察，但不必因噎废食，只要及时处理，一般不会导致不良预后，应该说还是比较安全[7-9，12-13]。

综上所述，我们的前瞻性病例随机对照研究显示巴曲酶能安全有效的降低前循环脑梗死患者血浆FIB 水平，可有效改善患者的远期预后。本研究的不足之处是没有根据患者血浆FIB 水平分层研究，没有纳入后循环脑梗死病例，样本量也较小，今后的研究中，应根据患者血浆FIB 水平高低分层研究和脑梗死的分型分类研究，进行多中心大样本的随机对照研究，以得出更富有说服力的结论。