肠道菌群在炎症性肠病相关心理障碍中作用的研究进展

许海梅 施华秀 苏婧玲

厦门大学附属中山医院消化内科(361004)

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是以复发-缓解交替为特征的慢性特发性消化道炎症性疾病，疾病长期持续且不可预测。IBD的患病高峰主要为中青年期，该时期患有IBD可对社会心理健康发展产生影响。目前IBD相关心理障碍的发生机制尚不明，肠道菌群可能起有重要作用。本文就肠道菌群在IBD相关心理障碍中的作用作一综述。

一、IBD相关的心理障碍

生物-心理-社会医学模式作为一种新兴的社会医学模式，已受到越来越多的关注。诸多流行病学研究证实IBD心理合并症的发生率较高，同时，心理障碍也会加重IBD的疾病进程，降低健康生活质量(HRQOL)[1]。IBD患者多存在肠道菌群失调，菌群失调引起心理障碍的机制主要涉及神经、内分泌和免疫途径。心理障碍对IBD产生影响的机制可能包括微生物群-肠-脑轴、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和肠神经系统(ENS)的激活导致由肥大细胞脱颗粒、组胺和炎症细胞因子释放、T细胞活化和细菌移位共同介导的肠道炎症，从而促使疾病活动、复发、延缓病程、增加并发症和手术风险[2]。

1. 焦虑障碍与抑郁障碍：IBD患者最常见的心理问题是焦虑和抑郁，且疾病活动期更为严重。Neuendorf等[3]报道了IBD患者焦虑障碍的合并患病率为20.5%(4.9%～36.5%)，活动期为75.6%(65.5%～85.7%)；抑郁障碍的合并患病率为15.2%(9.9%～20.5%)，活动期为40.7%(31.1%～50.3%)；CD患者的抑郁发生率高于UC患者。

2. 睡眠障碍：有研究[4]发现，IBD患者睡眠障碍发生率高于健康人群，约78%的活动期IBD患者存在睡眠障碍，缓解期为35%，疾病活动可导致更严重的睡眠障碍，且CD与UC患者无明显差异。另一项前瞻性队列研究[5]发现，第6个月时，睡眠障碍的缓解期CD患者的活动性疾病风险增加2倍(95% CI: 1.45～2.76)，但对UC患者无明显影响(OR=1.14, 95% CI: 0.75～1.74)。由此可见，IBD疾病活动度与睡眠障碍之间存在双向关联。

3. 疲劳：IBD患者可合并疲劳[6]。一项纵向前瞻性研究[7]纳入了685例IBD患者，其中64.4%的CD患者和46.2%的UC患者存在明显的疲劳负担。一项研究[8]显示，IBD患者疲劳的患病率较健康人群增加9%～29%，其中CD患者可能较UC患者更容易受疲劳影响。

总而言之，IBD患者的躯体症状导致心理障碍的高发生率，而心理障碍反过来可严重损害患者HRQOL和日常功能，加剧IBD的症状，促进疾病进展并导致不良预后。IBD抑郁发作与患者疲劳状态相关，睡眠障碍也可能导致疲劳和抑郁[7-8]，IBD患者的心理障碍之间可相互促成与诱发。尽管IBD患者心理障碍发生率增加，但临床缺乏常规筛查，同时合并症状发生后未能得到充分治疗。

二、肠道菌群与心理障碍

人类肠道中细菌数量为细胞总数的10倍，正常情况下肠道菌种与宿主相互依存、相互制约，维持动态平衡。一旦平衡被打破，造成肠道菌群失调，可能引起慢性肠道炎症性疾病，如IBD。肠道菌群在IBD发生、发展中起有重要作用，主要表现为厚壁菌门多样性减少和变形菌门增多[9]。不同种类的细菌通过调节免疫和内分泌系统与身体其他部分相互作用，通过微生物群-肠-脑轴，细菌共生体有助于维持中枢神经系统的稳态并影响心理和行为。大量证据表明肠道菌群在神经精神疾病如抑郁症、焦虑症等中发挥相应作用，同时也是这些疾病的驱动力之一。肠道菌群失调引起IBD心理障碍的途径主要包括免疫介质的产生、迷走神经的激活、短链脂肪酸(SCFA)和色氨酸代谢途径[10]。

1. 免疫介质引起心理障碍：免疫系统是肠道微生物群与大脑之间的重要中介，免疫系统的信号介质(细胞因子)可通过迷走神经从外周向大脑发出信号，或可通过周围器官(相对可渗透的血脑屏障区域)直接进入大脑。Park等[11]通过双侧嗅球切除术(OBx)诱导抑郁和焦虑样小鼠模型，发现慢性抑郁和焦虑样行为与中枢CRH表达、c-Fos活性增加有关，这些变化伴随着肠道菌群特征的改变。此外，肠道菌群失调与肠屏障功能障碍有关，使激活的炎症细胞因子在血液循环中的浓度增加[12]。由此可见，肠道菌群失调可导致肠道通透性增加，脂多糖(LPS)刺激炎症细胞因子表达增加，激活HPA轴，进而引起心理障碍的发生。IBD患者中可见肠道黏膜屏障的破坏以及类似的免疫反应途径[13]，但疾病本身症状的心理影响可能足以引起心理障碍，炎症细胞因子增加也可能导致心理障碍的发生，因此仍需继续研究和开发新的疾病模型进一步探索。

2. 激活迷走神经引起心理障碍：迷走神经传入神经是肠-脑轴的重要神经元成分，允许信息从内脏自下而上传入中枢神经系统，迷走神经传入神经元位于孤束核，将内脏信号传递至其他脑干核和各种前脑结构，如丘脑、海马、杏仁核和前额皮质。除在摄食行为中的作用外，迷走神经传入信号转导还涉及调节心理情绪活动。动物实验发现迷走神经受损会加重IBD的肠道炎症反应，使小鼠更容易感染[13]。另有研究[14]使用膈下迷走神经传入神经(SDA)的大鼠模型探讨完全切断腹部迷走神经传入对先天性焦虑、边缘系统神经递质的影响。结果显示与对照组相比，SDA大鼠始终表现出先天性焦虑样行为减少，SDA大鼠行为表现与边缘系统关键区域的去甲肾上腺素和GABA水平变化相关，表明通过切断迷走神经传入的边缘系统的神经递质水平失衡相关，但该研究并未探索边缘神经递质失衡与SDA模型中焦虑相关行为之间的因果关系。此外，葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎致焦虑行为在迷走神经切断术后减弱，表明迷走神经是促进结肠炎症不良影响的中介，且长双歧杆菌NCC3001的抗焦虑作用需迷走神经保持完整性[15]。同样，在接受膈下迷走神经切断术(Vx)的小鼠中，摄入鼠李糖乳杆菌(JB-1)后未见相应抗焦虑和抗抑郁样作用，且GABA mRNA表达无明显升高，说明乳杆菌对心理障碍的治疗辅助作用是通过迷走神经进行调节，其中涉及中枢GABA受体表达[16]。因此，迷走神经在介导益生菌的有益行为效应中具有重要作用。但迷走神经并不是微生物群影响行为的唯一途径。Bercik等[17]证实，当给予抗菌药物后，小鼠肠道微生物群的组成瞬时改变时，抗微生物治疗的抗焦虑作用与迷走神经无关，表明还有其他生物学机制介导肠道菌群的行为影响。

3. SCFA引起心理障碍：肠道细菌是SCFA的关键来源，如乙酸、丙酸和丁酸，主要在结肠中产生，其中丁酸对精神心理的影响至关重要。

SCFA是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂，HDAC参与大脑发育和一系列心理障碍，包括抑郁症。Schroeder等[18]分别给予小鼠丁酸钠(0.6 g/kg)联合氟西汀(10 mg/kg)全身给药和氟西汀单独给药，给药方式又分为急性给药(丁酸钠1.2 g/kg)和慢性给药(28 d)，结果显示与氟西汀单药治疗相比，联合治疗的悬尾试验评分明显升高，抗抑郁效果更显著，且急性给药可显著减少抑郁焦虑样行为。值得注意的是，注射丁酸钠(1.2 g/kg)后，在海马区和额叶皮质中发生组蛋白高乙酰化，这可能是联合治疗的抗抑郁作用更优于单药治疗的原因。此外，丁酸钠的抗抑郁机制可能与抑制免疫炎症和氧化应激途径降低炎症细胞因子(IL-6、IL-1β)和NO表达有关。LPS诱导的小胶质细胞活化的炎症反应是由NO和细胞因子IL-6、TNF-α介导的，用丁酸预处理原代小胶质细胞培养物可预防LPS诱导的炎症反应[19]。因此，肠道中产SCFA细菌的增加可能对由小胶质细胞控制的神经炎症反应产生影响。此外，抗氧化酶缺乏以及含有高效氧化因子会导致IBD样症状。临床研究发现IBD患者血液中抗氧化剂水平降低[13]。

SCFA还可通过与其同源G蛋白偶联受体(GPCR)(如游离脂肪酸受体)结合来引发细胞内信号转导，从而影响中枢和周围神经系统，这可能是其对心理过程产生影响的先决条件。

4. 色氨酸代谢途径影响心理障碍：色氨酸是一种关键的膳食氨基酸，其代谢产物5-羟色胺(5-HT)是一种基本的神经递质，可调节生理过程，如情绪、睡眠等。5-HT在肠-脑轴的两个末端均起有关键的神经递质作用。越来越多的证据表明肠道菌群对色氨酸具有重要影响，5-羟色胺能系统可能是这种调节的重要节点。绝大多数色氨酸是通过犬尿氨酸途径进行代谢，吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)可使色氨酸转化为犬尿氨酸，外周形成的犬尿氨酸可跨越血脑屏障，是中枢神经系统犬尿氨酸的主要来源，过多的犬尿氨酸会产生神经毒性。肠道菌群参与犬尿氨酸通路代谢的调控，肠道菌群失调会影响IDO和TDO的表达[20]。IBD患者中可见色氨酸代谢异常，主要表现为IDO过表达、血色氨酸水平降低、色氨酸代谢物水平高，可能导致IBD患者心理障碍的发生风险增高[21]。益生菌治疗可影响色氨酸、犬尿氨酸和5-HT水平，约氏乳杆菌可降低大鼠犬尿氨酸水平，同时回肠和血液循环中5-HT增加，这种作用可能是由乳酸菌产生H2O2的能力介导的，因为过氧化物能激活IDO的过氧化物酶功能，从而抑制其产生犬尿氨酸的能力[22]。此外，常用抗抑郁药的作用机制涉及增加中枢5-HT水平以产生治疗效果。5-HT水平改变引起HPA轴的激活和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的产生，CRF刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素(ACTH)，刺激肾上腺皮质醇的释放，皮质醇通过反馈回路调节CRF和ACTH水平，CRF升高对其他神经肽造成干扰，导致心理和行为发生变化[23]。

三、益生菌治疗IBD相关心理障碍

肠道菌群可通过微生物群-肠-脑轴实现与大脑的双向信息交流，胃肠道症状可导致心理障碍，反之，心理障碍可加剧胃肠道疾病的进展。益生菌能影响肠道菌群，因此可能为IBD相关的心理障碍提供有用的新治疗方法或作为辅助疗法。

益生菌治疗IBD相关心理障碍的机制依赖于微生物群-肠-脑轴，益生菌能产生和传递神经活性物质，如GABA、5-HT、去甲肾上腺素等作用于微生物群-肠-脑轴，降低皮质醇、色氨酸浓度，增加促皮质素水平，并触发肠道内壁细胞向大脑释放信号分子，从而改善心理障碍。此外，有研究提出益生菌能防止脂质过氧化，降低大脑单胺氧化酶活性，从而潜在增加突触间神经递质水平[24]。但目前相关研究均处于早期阶段，需行进一步研究探讨。

有研究[25]给予焦虑症患者服用益生菌，结果显示治疗第2周贝克焦虑量表(BAI)评分降低，第3周总睡眠时间增加，2～3周后菌群种类多样性增加，乳杆菌和拟杆菌增加，梭菌家族(螺杆菌、布劳特菌)、放线菌(柯林斯菌)减少，表明益生菌可改善和重新分配菌群的物种，以缓解焦虑症状。Messaoudi等[26]的健康人群研究显示，与安慰剂相比，给予益生菌后霍普金斯症状检查表(HSCL-90)总体评分较低，医院焦虑和抑郁量表(HADS)评分亦降低。乳酸杆菌不仅可抑制肠道通透性、HPA轴活性、内毒素血症、应激诱导的神经炎症变化，还可增强肠道黏膜屏障的完整性[10]。

益生菌能影响HPA轴和单胺能活性。有研究[27]结果显示，与对照组相比，双歧杆菌治疗后，IFN-γ、TNF-α和IL-6等炎症细胞因子的释放受到抑制，血浆色氨酸和犬尿氨酸浓度明显增加，额叶皮质中5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)和杏仁核皮质中3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)浓度降低。说明益生菌有利于抑郁症治疗，特别是在存在胃肠道炎症的情况下。此外，摄入益生菌(干酪乳杆菌)可诱导慢性疲劳综合征患者肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌显著增加，且焦虑抑郁症状明显改善，进一步支持了益生菌可通过肠-脑轴途径影响中枢神经功能，并改善心理症状[28]。越来越多研究认为益生菌可作为当前抗精神病药物治疗心理障碍的补充疗法，但仍需进一步的临床研究以提供更有力的证据。

四、展望

IBD患者的心理健康受到越来越多的关注，肠道菌群失调、肠-脑轴功能障碍、炎症细胞因子增加、免疫失调使IBD患者容易发生心理障碍，严重影响疾病的病程、治疗效果、复发，导致生活质量严重受损。因此进一步研究IBD相关心理障碍的发生机制具有重要作用。目前认为肠道菌群失调与心理障碍之间的机制与肠道菌群失调IBD发病机制之间存在重叠的通路[12]，但两者发生的先后顺序仍无法明确，因此继续研究和开发新的疾病模型进行探索是很有必要的。此外，益生菌在治疗心理障碍中已显示出良好的疗效，进一步证实了肠道菌群的重要作用。在IBD患者的治疗中，除达到躯体症状的缓解，实现心理层面的缓解也是重要的目标。