贲门失弛缓症的病因和治疗进展*

2019-12-23张莉莉王邦茂

胃肠病学 2019年12期

张莉莉王彬晋弘赵威王邦茂

天津医科大学总医院消化内科(300052)

贲门失弛缓症(achalasia)是一种原发性食管动力障碍性疾病，年发病率约为1/10万，特征性表现为食管蠕动缺失和下食管括约肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛功能受损。目前其公认的发生机制为食管抑制性神经(主要为氮能神经)受损和抑制性神经递质[一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)等]缺失，导致LES松弛障碍，引起吞咽困难、胸骨后疼痛、食物反流等症状，严重者可诱发食管癌甚至猝死，严重影响患者生活质量。自300年前贲门失弛缓症首次被提出以来，尽管已进行了大量相关研究，但其病因仍未明确，目前研究表明其发生可能与免疫、遗传、感染以及某些炎症因子有关。在治疗方面，虽然腹腔镜下Heller肌切开术乃至经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy, POEM)等微创治疗有利于症状缓解，但远期疗效不佳，且可能出现一系列手术操作相关并发症，在部分患者还可诱发胃食管反流。近年来，贲门失弛缓症的发病率有上升趋势。因此，探索针对该病的新的治疗方式非常迫切。本文就近年来贲门失弛缓症病因和治疗手段的研究进展作一综述。

一、病因研究进展

除继发性贲门失弛缓症病因明确(如恶性肿瘤、食管和LES淀粉样变、Allgrove综合征以及南美洲锥虫感染等)外，大部分本病患者病因未明，称为原发性贲门失弛缓症，一系列因素可能与其发病有关。

1. 自身免疫：研究表明，贲门失弛缓症患者存在自身免疫异常，发生自身免疫性疾病的比例明显高于一般人群。一项涉及193例贲门失弛缓症患者的流行病学调查表明，其1型糖尿病、甲状腺功能减退、系统性红斑狼疮患病率分别为一般人群的5.4倍、8.5倍和43倍[1]。贲门失弛缓症患者的免疫相关疾病患病率亦明显高于胃食管反流病患者(3.8倍)[2]。研究证实，贲门失弛缓症患者血清中存在抗肌间神经的自身抗体。一项纳入32例贲门失弛缓症患者的横断面研究[3]显示，其循环血抗肌间神经抗体阳性率为100%，正常对照者则无该类抗体表达。但更多研究表明，贲门失弛缓症患者的血清抗肌间神经抗体不具有特异性，并非所有患者均表达同一种抗肌间神经抗体，且该类抗体在其他疾病如胃食管反流病中亦有表达[4]。因此，自身免疫异常是贲门失弛缓症的起始病因还是其在疾病发展过程中的表现，尚待进一步研究。

2. 遗传易感性：一些研究提示贲门失弛缓症的发生可能具有遗传背景。Zárate等[5]报道了5例合并唐氏综合征的贲门失弛缓症患者。既往研究表明贲门失弛缓症与人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原有关。对5个欧洲国家人群的分析显示，在南欧国家，HLA-DQβ1胞质尾区8个氨基酸的插入作为贲门失弛缓症危险因素的归因危险度强于北欧国家，为不同地域欧洲人群的贲门失弛缓症患病率存在差异提供了解释[6]。有研究[7]比较了贲门失弛缓症患者与正常对照者的mRNA全基因组表达谱，共发现1 728个差异表达基因，在837个表达上调基因中，参与调节平滑肌收缩的基因上调尤为显著，且上调基因功能富集于神经/肌肉、神经/免疫过程，Toll样受体4(TLR4)和白细胞介素-18(IL18)被鉴定为上述过程的核心关键基因，可能参与了贲门失弛缓症的发生、发展过程。此外，尽管有不同意见，但有部分研究表明贲门失弛缓症的发生与一氧化氮合酶(NOS)基因多态性以及HLA-DQB1*0602、DRB1*15、DRB1*12、DQA1*0103、DQB1*0603等位基因等有关[8-11]。

3. 病毒感染：分别有研究发现贲门失弛缓症患者的单纯疱疹病毒感染率和血清麻疹病毒滴度显著高于正常对照组[3,12]。另有研究[13]认为水痘-带状疱疹病毒感染引起的免疫反应可能是贲门失弛缓症的诱因之一。这一学说认为，初始病毒感染，包括麻疹病毒、疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类乳头状瘤病毒等可通过分子拟态的调用介导损伤发生，但目前证据并不充分[14]。

4. 炎症：目前研究认为，炎症过程导致了贲门失弛缓症发病过程中的食管壁内神经元损伤。大多数患者食管肠肌间神经丛存在炎症细胞浸润，以T细胞为主，其他尚有嗜酸性粒细胞、浆细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞等；肌间神经丛浸润的T细胞中有大量细胞毒性T细胞[15-17]。一项调查发现，约半数贲门失弛缓症患者存在食管上皮内嗜酸性粒细胞浸润，8%的患者合并嗜酸性粒细胞性食管炎[18]。其他原发性食管动力障碍性疾病也可见食管肌层嗜酸性粒细胞浸润[19]。除炎症细胞外，贲门失弛缓症患者的食管肌层还存在大量炎症因子，如IL-22、IL-17、干扰素-γ(IFN-γ)等[3]。上述均为炎症反应参与贲门失弛缓症发生、发展的证据，但主要是哪些炎症细胞通过哪些炎症因子起作用，目前尚不明确，有待进一步研究。

5. 其他：除免疫、遗传、感染、炎症因素外，精神心理因素等亦可能参与了贲门失弛缓症的发生。有调查表明，精神心理因素如情绪障碍、工作压力、应激事件等可诱发、加重贲门失弛缓症患者的症状[20]。

二、治疗进展

进百年来，包括药物治疗、肉毒毒素注射、球囊扩张、外科手术、POEM等在内的一系列方法被用于治疗贲门失弛缓症，这些方法各有其优、缺点。目前，外科手术和球囊扩张临床应用较为广泛。POEM的普及为贲门失弛缓症的治疗提供了新的选择。

1. 药物治疗：目前主要包括硝酸盐类药物和钙拮抗剂。药物治疗虽然简单、方便，近期疗效确切，但不良反应较大。研究表明，服用单硝酸异山梨酯可使LES压力降低47%～64%，对吞咽困难有一定治疗作用；另有研究证实，服用硝苯地平可使LES静息压下降30%～60%，患者吞咽困难症状有所缓解[21]。但服用上述药物后，约30%的患者出现低血压、头晕、头痛，且随着时间的延长，耐药性逐渐增加，故不能作为长期治疗手段，目前仅用于无法耐受外科手术和内镜治疗的患者[22]，以及术前缓解症状。

2. 肉毒毒素注射：肉毒杆菌毒素是一种神经毒素，在LES部位多点注射可阻断神经末梢的乙酰胆碱释放，松弛平滑肌，从而治疗贲门失弛缓症。该方法近期疗效确切，但多数患者于1年内复发，且再次注射将显著增加未来Heller肌切开术的难度[22-24]，因此并不推荐作为一线治疗手段，而仅适用于不宜接受外科手术治疗的患者，如老年人以及合并多种疾病者。

3. 球囊扩张：操作方法为于X线透视下将圆柱形球囊置入食管内，穿过LES，再使用手持压力计注气，强行扩张食管。一项meta分析纳入包括1 100例贲门失弛缓症患者的24项相关临床研究，平均随访时间为37个月，球囊扩张的有效率为74%～90%[25]。但该方法长期疗效不佳，术后5年以上有效率降至40%[26]。长期疗效可能与年龄(>45岁者疗效较好)、性别(女性优于男性)、食管直径(与疗效呈负相关)和疾病亚型(Ⅱ型优于Ⅰ型和Ⅲ型)相关[27]。多次扩张疗效优于单次扩张，尽管外科肌切开术的有效率高于单次球囊扩张，但目前认为多次扩张似乎是外科手术的合理替代。约有33%的患者在球囊扩张治疗后出现并发症，但一般均较轻微。食管穿孔是球囊扩张最严重的并发症，但如由富有经验的内镜医师进行操作，穿孔发生率仅为2.0%(0%～16%)，半数穿孔患者需接受外科手术治疗[28]。

4. Heller肌切开术：Heller肌切开术通过分离并切断LES的环肌纤维松弛LES，该方法目前已非常成熟。开放式Heller肌切开术于1913年首次被提出，近年已发展至腹腔镜下Heller肌切开术，并且能在切开的同时行胃底折叠，从而减少术后反流风险。腹腔镜下Heller肌切开术并发症少，长期效果更好。多项腹腔镜下Heller肌切开术伴/不伴胃底折叠术的随机对照研究显示，两种方案症状改善率无明显差异，行胃底折叠术者术后胃食管反流症状发生率较低。相关系统综述指出，经中位时间35个月的随访，腹腔镜下Heller肌切开术的平均有效率为89%(76%～100%)[29]；随访5年后，有效率下降至 65%～85%[30]。该术式并发症发生率为6.3%[29]，但只有不到0.7%的患者出现临床后果[21，31]。

5. POEM：POEM是治疗贲门失弛缓症的最新手段。具体方法为在距食管胃连接部约14 cm处食管壁做一黏膜小切口，利用类似于内镜黏膜下剥离术的技术建立黏膜下隧道, 通过食管胃连接部到达近端胃约3 cm处；在食管胃连接部上方约10 cm处开始行食管环肌束切开，直至食管胃连接部远端约2 cm处；最后以钛夹关闭黏膜切口。自2010年引入临床以来，POEM以其微创优势而在全世界范围内日益普及。POEM的术式目前仍在不断改进中，包括标准隧道POEM、短隧道POEM、开放式POEM等。我国学者针对贲门失弛缓症提出的内镜下Ling分型有助于指导临床POEM术式的选择[32]。多项研究证实，POEM的短、中期疗效较好，可改善贲门失弛缓症患者的临床症状和LES压力[33]。一项纳入500例贲门失弛缓症患者的大样本临床研究[34]表明POEM的近、远期疗效均较显著，术后2个月Eckardt症状评分和LES压力显著降低并可持续至术后3年。术后反流发生率较高(可达46%)是POEM技术的一大缺陷[35]。

对于何种治疗方法更具优势，目前研究结果不一。一项回顾性研究[36]对球囊扩张、腹腔镜下Heller肌切开术和POEM三种治疗方法进行比较，结果显示三者对贲门失弛缓症患者食管功能的短期(术后2个月)改善作用无明显差异。另一项研究[37]比较了26例行POEM和40例行球囊扩张贲门失弛缓症患者的疗效，发现POEM的短期疗效优于球囊扩张。有文献报道，初始治疗为肉毒毒素注射、球囊扩张和手术治疗的贲门失弛缓症患者，接受手术治疗者10年后疗效最佳[38]。

三、探索新的治疗手段

尽管现有治疗方法能改善贲门失弛缓症患者的临床症状，但远期疗效不理想，肉毒毒素注射、球囊扩张、Heller肌切开术、POEM的疗效均呈逐年下降趋势，且各有其操作相关并发症，如球囊扩张和Heller肌切开术约有4%的食管穿孔风险，POEM术后胃食管反流发生率较Heller肌切开术更高[38]。这些情况促使临床寻找更为安全、有效的治疗方法。贲门失弛缓症的发生机制为抑制性神经元减少，因此神经干细胞移植可能成为一种新的治疗手段。有研究[39]提出由分离自胃肠道活检黏膜组织的肠神经系统干细胞培养产生的神经球样体可用于治疗无神经节胃肠道疾病。Sasselli等[40]将源自小鼠胚胎干细胞的神经球样体与含有纵肌层及其肠肌间神经丛的胃肠道活检黏膜组织体外共培养，产生具有增殖能力并可分化为多种神经元亚型(包括NOS阳性神经元)的神经球样体，这些神经球样体可定植并克隆扩增生成神经节样结构、肠神经元和神经胶质细胞；然而体内实验显示，上述神经球样体移植入小鼠幽门后并未成功分化为神经元表型。因此，对于干细胞移植技术是否能成功应用于贲门失弛缓症的治疗，仍需进行更多研究探讨。此外，基于免疫介导的炎症与肌层神经元缺失有关，理论上抗炎和免疫调节治疗应对贲门失弛缓症有效。有文献报道，伴有嗜酸性粒细胞浸润的贲门失弛缓症患者使用大剂量泼尼松龙(50 mg qd)治疗可有效恢复食管动力，嗜酸性粒细胞浸润减少，吞咽困难症状消失[41]。

贲门失弛缓症现有治疗方法的作用机制均为改善LES松弛功能、降低LES压力，而非纠正潜在的食管动力异常，恢复食管蠕动功能。在降低LES压力的同时恢复食管体部蠕动功能可能有助于恢复食管生理功能，有利于长期缓解。一些研究发现电刺激可控制消化道运动。予糖尿病胃轻瘫大鼠模型胃浆膜面电刺激可纠正其异常胃电节律，促进胃排空[42]；予猪食管黏膜面电刺激可通过刺激环肌收缩促进食管内容物运动[43]。因此，食管顺序电刺激联合POEM或Heller肌切开术或可成为一种有应用前景的贲门失弛缓症治疗方法。