小剂量地塞米松预处理对乳腺癌患者多西紫杉醇化疗致过敏及其他不良反应的影响

滕青华，王延虹#，时磊，邢鑫，王丽娟

郑州大学第五附属医院1药学部，2肿瘤内科，郑州 450052

乳腺癌是一种全身性疾病，严重威胁着女性的健康。化疗是治疗乳腺癌的重要手段，在乳腺癌的综合治疗中占重要地位，其目的是以最轻的不良反应获取最佳的治疗效益[1]。多西紫杉醇是目前临床应用较为广泛的抗肿瘤药物，也是治疗乳腺癌的基础性药物，其在乳腺癌化疗中的关键性作用已十分明确。随着用药方案的不断优化，乳腺癌患者的总生存期明显延长。多西紫杉醇与其他化疗药物一样，依据患者的体表面积给药，而因受治疗窗狭窄、个体间药代动力学差异等影响，该种给药方式直接影响药物的疗效，因此，乳腺癌患者极少有机会在化疗过程中使用更高的用药剂量去获得自身最大耐受用药剂量，因此，在治疗过程中未能应用最佳有效剂量[2-3]。在使用多西紫杉醇化疗导致的多种不良反应中，以过敏反应最为棘手，部分患者仅出现面部潮红、皮肤瘙痒等较轻的一般症状，而部分患者则可出现支气管痉挛、呼吸困难、血压改变等严重症状，甚至可伴意识丧失，导致死亡[4]。既往有研究指出，地塞米松预处理可能减少多西紫杉醇化疗所致的过敏反应反应[5]，但因多西紫杉醇化疗致过敏反应的作用机制尚不明确，因此，关于地塞米松的预处理方案及具体用量目前均尚未见权威的共识，鉴于此，本研究探讨了小剂量地塞米松预处理对乳腺癌患者行多西紫杉醇化疗致过敏及其他不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2017年9月郑州大学第五附属医院收治的乳腺癌患者。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2007版）》[6]中关于乳腺癌的诊断标准，且经病理组织学检查确诊；②无药物过敏史；③临床分期≥Ⅱ期，符合化疗指征；④无化疗史；⑤卡氏功能状态（Kanofsky performance status，KPS）评分≥60分；⑥临床资料完整。排标标准：①合并其他器官功能异常；②有糖尿病史；③有激素治疗史；④有糖皮质激素使用禁忌证；⑤6个月内有心肌梗死、心力衰竭等心脏病史；⑥胃肠道出血，需输血患者。根据纳入和排除标准，本研究共纳入140例乳腺癌患者。根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，每组70例。观察组患者的年龄为33～65岁，平均年龄为（47.17±5.12）岁；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分：0分57例，1分13例；绝经26例，绝经年龄为43～59岁，平均绝经年龄为（50.12±2.81）岁；发生腋窝淋巴结转移53例，未发生腋窝淋巴结转移17例；临床分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期46例；T分期：T2期29例，T3期31例，T4期10例；病理分型：Luminal A型22例，Luminal B型27例，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达型10例，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）11例。对照组患者的年龄为35～65岁，平均年龄为（46.80±4.97）岁；ECOG体力状况评分：0分55例，1分15例；绝经30例，绝经年龄为41～58岁，平均绝经年龄为（49.88±2.01）岁；发生腋窝淋巴结转移52例，未发生腋窝淋巴结转移18例；临床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期51例；T分期：T2期28例，T3期30例，T4期12例；病理分型：Luminal A型21例，Luminal B型32例，HER2过表达型6例，TNBC11例。两组患者的年龄、ECOG体力状况评分、绝经情况、绝经年龄、T分期、腋窝淋巴结转移情况、临床分期、病理分型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化疗方法

两组患者均采用多西紫杉醇75 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+环磷酰胺500 mg/m2进行化疗，21天为一个周期，共化疗6个周期。观察组患者在此基础上口服小剂量的地塞米松，每次4.5 mg，每天2次。

1.3 观察指标

观察并比较两组患者的化疗情况、过敏反应和其他不良反应发生情况。其中，过敏反应包括皮疹、发热或寒战、血管性水肿、胸部不适、低血压；其他不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、淋巴细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肌肉痛、疲劳、兴奋或失眠、水肿或积液、胃部不适。比较两组患者的过敏反应和不良反应改良疾病累计评分量表（modified cumulative illness rating scale，MCIRS）[7]评分情况。

1.4 评价标准

根据常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）3.0版[8]对患者的过敏反应进行评价，分为1～4级，其中1～2级提示轻中度过敏反应，3～4级提示严重过敏反应。

参照MCIRS对两组患者的过敏反应和其他不良反应的发生情况进行评分，该表涉及心血管、呼吸、消化、内分泌等14个系统的疾病，每个系统疾病的严重程度均分为5级（分别计为1～5分）：1级为无损害；2级为轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好；3级为中度损害，干扰正常活动，需要治疗；4级为重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差；5级为致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。各分项的评分相加得出总分，总分≤14分提示无合并症，系统无损害；15～18分提示单个系统出现轻中度损害或3个及以下系统出现轻度合并症，经对症处理后预后良好；≥19分提示4个及以上系统出现轻度合并症或单个系统出现重度合并症。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；等级资料的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的化疗情况

全部乳腺癌患者均顺利完成了6个周期的化疗，无患者中途脱落或因不可控不良反应终止化疗。

2.2 两组患者过敏反应发生情况的比较

两组患者的过敏反应主要表现为皮疹、发热或寒战、血管性水肿、胸部不适和低血压，且均为1～2级。观察组患者过敏反应的总发生率为11.4%（8/70），与对照组患者的10.0%（7/70）比较，差异无统计学意义（χ2=0.075，P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的过敏反应发生情况[n（%）]*

2.3 两组患者过敏反应MCIRS评分情况的比较

观察组中出现过敏反应患者8例，其中，≤14分4例，15～18分3例，≥19分1例；对照组中出现过敏反应患者 7例，其中，≤14分 3例，15～18分 3例，≥19分1例。两组患者的过敏反应MCIRS评分情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 两组患者其他不良反应发生情况的比较

两组患者的中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、淋巴细胞减少、恶心呕吐、腹泻、疲劳、水肿或积液、胃部不适的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者的肌肉痛、兴奋或失眠的发生率均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（χ2=6.779、8.707，P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.5 两组患者其他不良反应MCIRS评分情况的比较

在中性粒细胞减少和疲劳方面，观察组中MCIRS评分≤14分的患者比例低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.639、4.845，P＜0.05）；在其余不良反应方面，两组患者的MCIRS评分情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者其他不良反应MCIRS评分情况

3 讨论

多西紫杉醇系植物类抗肿瘤药物，可通过促进小管聚合成为稳定的微管并抑制其解聚从而减少游离小管的数量，进而发挥抗肿瘤的作用，在乳腺癌等实体肿瘤的放化疗中发挥重要的作用[9]。但是，采用多西紫杉醇进行化疗会出现一系列的不良反应，主要包括血管性水肿、骨髓抑制、液体潴留、过敏反应、消化道反应等，影响乳腺癌患者的化疗耐受性。有研究发现，乳腺癌患者在应用多西紫杉醇进行化疗时，患者的不良反应主要表现为皮疹、胸部不适、呼吸困难和低血压等[10]。当前，对于多西紫杉醇化疗致过敏反应的机制尚不明确。采用多西紫杉醇进行化疗前，常规预防性使用地塞米松能够减少过敏反应发生的有效性虽已得到临床的验证[11]，但是对于采用多西紫杉醇进行化疗的乳腺癌患者，虽然地塞米松可减少不良反应的发生，但长期应用大剂量的地塞米松不仅可导致乳腺癌患者出现严重的淋巴细胞减少、皮炎、血栓性静脉炎等不良反应，还可诱导或加重感染，提高孢子虫病的发生率，并影响患者的化疗耐受性，导致化疗中断等，从而严重影响多西紫杉醇化疗的疗效。因此，针对地塞米松预处理的安全剂量进行研究十分必要[12-13]，建议地塞米松给药每天2次，每次8 mg即可。

本研究中，140例乳腺癌患者均顺利完成了化疗，无患者中途脱落或因不可控的不良反应而终止化疗，提示患者对多西紫杉醇化疗的耐受性良好；且两组患者过敏反应的总发生率比较，差异无统计学意义，且均为轻中度过敏反应，未见3～4级严重过敏反应。王佳琪和张武[14]研究发现，小剂量地塞米松预处理不会增加多西紫杉醇化疗乳腺癌患者的过敏反应。同时，为了进一步全面分析小剂量地塞米松预处理对乳腺癌患者行多西紫杉醇化疗所致不良反应的影响，本研究统计了除过敏反应外的其他不良反应及其MCIRS评分情况，结果显示，两组患者的中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、淋巴细胞减少、恶心呕吐、腹泻、疲劳、水肿或积液、胃部不适的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示小剂量地塞米松不会提高上述不良反应的发生率；观察组患者的肌肉痛、兴奋或失眠的发生率均明显低于对照组患者（P＜0.01）。同时，仅在中性粒细胞减少和疲劳方面，MCIRS评分≤14分的观察组患者比例低于对照组患者比例（P＜0.05），而在其余不良反应方面，两组患者的MCIRS评分情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示在相同基线资料的条件下，地塞米松预处理可能会降低不良反应的发生率，但同时也应考虑到，地塞米松的介入可能会增加药物相互作用，对药物的代谢动力学可能会产生影响。杨雅茹等[15]同样认为减少地塞米松的用药剂量可能能够降低部分不良反应的发生率，虽然在研究对象、地塞米松用药剂量方面与本研究存在差异，但从宏观角度看，皆是对使用小剂量的地塞米松与不使用地塞米松进行比较，提示小剂量地塞米松是安全有效的。

综上所述，小剂量地塞米松预处理不会增加乳腺癌患者多西紫杉醇化疗所致的过敏反应，特别是在MCIRS评分≤14分的中性粒细胞减少和疲劳方面具有明显的优势，且肌肉痛、兴奋或失眠的发生率较低，但本研究纳入样本量有限，小剂量地塞米松对乳腺癌患者行多西紫杉醇化疗致过敏及其他不良反应的影响机制仍需进一步扩大样本量深入探究。