特发性门脉高压研究现状

任 艳， 郑素军

首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心，北京 100069

特发性门脉高压(idiopathic portal hypertension，IPH)是一类血管性疾病，已经命名了一个世纪的时间，但对于该病的认识仍相对有限。IPH的临床特点主要为门脉高压引发的症状和体征，但缺乏肝脏硬化的表现。本文对目前IPH的研究进展作一概述。

1 病因

IPH临床少见，主要发生在印度及日本，女性多见。目前该病的临床诊断缺乏统一标准，现认为之前命名的肝内门静脉硬化症、部分结节性转化、不完全间隔性硬化、再生性结节性增生等实际上是代表了同一病症在不同时间及空间的异质性表现[1]。IPH的病因研究尚不明确，研究证实该病可能与感染、药物及毒物的接触、高凝状态、自身免疫等因素相关[2]。感染性疾病病原包括细菌、原虫、血吸虫、获得性免疫缺陷病毒等[3]。可引起IPH的药物主要是6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等嘌呤类似物。应用硫唑嘌呤药物的患者，IPH多发生在用药后的3个月～3年，起病多隐匿[4]。另外还有地达诺新、维生素A、硫酸铜等药物。硬皮病、白塞病、系统性红斑狼疮、POEMS综合征、混合性结缔组织病、原发性低丙种球蛋白血症等自身免疫性疾病也与IPH的发生有关[5-6]，故认为IPH也是自身免疫相关性疾病，而免疫的靶点为门静脉微血管。IPH伴随凝血相关的蛋白C、蛋白S缺乏，亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏，以及凝血酶原基因突变等，提示IPH与凝血异常有关。

2 发病机制

IPH的发生机制尚未完全清楚，目前主要提出了三种理论，分别是“Unifying假说”、“双重理论”及“内皮细胞-间质细胞转化理论”。“Unifying假说”认为，在新生儿或幼年早期时发生涉及门静脉主干的血栓性事件会导致肝外门静脉闭塞，而幼儿期或青春期反复发生涉及门静脉小分支或中分支的微血栓事件可导致IPH[7]。“双重理论”则包括脾脏血流量增加和肝内门静脉闭塞。研究认为，在脾脏的脾窦内皮细胞能强表达诱导型(iNOS)和内皮型一氧化氮氧化物合酶(eNOS)。iNOS和eNOS均能使脾窦扩张，引起脾脏的肿大，脾静脉回流增加，进而引发高动力循环[8]。肝内门静脉闭塞引起了门静脉血流的抵抗，认为是门脉高压的主要发病机制。但门静脉闭塞的机制未完全清楚，有学者认为是微血栓的形成阻塞了血管。对于“内皮细胞-间质细胞转化理论”则认为转化生长因子-β1(TGF-β1)能诱导门静脉血管内皮细胞转化为肌成纤维细胞，血管内皮细胞标志物CD34表达减少，间充质细胞标志物S100A4、α-SMA、COL1A1和pSmad2表达增加均支持该理论。转化后的细胞能够合成Ⅰ型胶原蛋白进而引起闭塞性门静脉病变和窦前性门脉高压[9]。对于以上的这些理论，仍需进一步的验证。

3 临床表现及相关检查

60%的IPH患者无明显症状[10]。IPH的临床表现与门脉高压的并发症有关，包括消化道出血、脾肿大，伴或不伴有脾功能亢进(白细胞减少、血小板减少、贫血)；而脾大可以作为IPH的首要临床表现。腹水、肝肾综合征等发生率较低。肝性脑病也会发生，但多表现为亚临床的认知障碍。肝脏酶学可以正常或轻度升高。

影像学检查对于IPH诊断的敏感性及特异性较差。IPH在疾病早期无特异性表现，腹部超声检查多提示肝脏大小正常和回声正常，脾脏可见明显增大。CT及MRI在疾病的后期可表现出门脉高压的征象，并可用于结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)与局灶性结节性增生、肝腺瘤等占位性病变的鉴别。

肝脏穿刺活检病理检查对于IPH的诊断尤为重要。病理检查能够帮助除外肝硬化及已知的可引起门脉高压的肝脏疾病。IPH无特征性的组织病理学表现。病变涉及到汇管区及肝脏实质。其中汇管区的表现包括：门静脉硬化、门静脉血管闭塞、汇管区及其周围纤维化、不完全间隔形成、门静脉残端、汇管区门脉血管数量增加；肝实质可见NRH、肝窦扩张等[11-12]。目前对于该病的病理表现尚无统一的描述，还有待病理专家尽快形成共识，指导临床诊断。

4 诊断标准

对于该病的诊断，目前多采用日本提出的IPH诊断标准[2]：不明原因的脾大、贫血、不伴有肝硬化的门脉高压，并除外血液系统疾病、肝胆系统的寄生虫感染及肝门静脉闭塞。另外的补充点有：(1)肝功能正常或接近正常；(2)内镜或放射检查提示食管静脉曲张；(3)至少一种血液成分的下降；(4)肝脏影像学检查未见肝硬化；(5)门静脉通畅，肝静脉楔压(wedged hepatic vein pressure，WHVP)正常或轻度升高；(6)肝脏表面符合非硬化的表现；(7)肝脏组织学检查未提示肝硬化；(8)肝外门静脉通畅，并伴有侧枝循环形成；(9)门脉压力升高。以上的附加标准不一定全部满足。除了以上的标准外，2015年欧洲肝脏研究协会提出IPH的诊断标准[13]：(1)门脉高压的临床症状(以下任何一个)：脾大/脾亢、食管静脉曲张、非肿瘤性腹水、肝静脉压力梯度轻度升高、门体侧枝循环形成；(2)肝组织活检除外硬化；(3)除外可能导致肝硬化或非硬化性门脉高压的慢性肝病：慢性乙型/丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎/酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传性血色病、肝豆状核变性、原发性胆汁性肝硬化；(4)除外可能导致非硬化性门脉高压的疾病：遗传性肝纤维化、结节病、血吸虫病；(5)多普勒超声或CT证实门静脉及肝静脉通畅。以上诊断标准均提示IPH是一个排他性诊断。对于无肝硬化的门脉高压，需要考虑IPH的存在。

5 NRH的鉴别诊断

IPH除了需要与上述诊断标准中提及的其他引起门脉高压的疾病相鉴别外，因IPH常出现NRH，需注意与局灶性结节性增生、肝腺瘤等相鉴别。NRH的病理特点表现为增生的肝脏细胞排列在一起，周围的实质被挤压萎缩[14]。同时在诊断时需要与局灶性结节性增生、肝腺瘤等相鉴别。局灶性结节性增生多为孤立性病灶，组织学可见中心瘢痕卫星灶或纤维条索，CT和MRI表现血供丰富、具有星状疤痕等。肝腺瘤病灶多单发，组织学表现为排列紊乱的肝细胞，无肝小叶结构，无特征性星状瘢痕，其内不包括门静脉系统及胆管。

NRH与IPH的相互关系方面，NRH能够引发门脉高压，而IPH的组织学中包括NRH。目前研究认为，NRH与IPH属于同一疾病谱的不同阶段[15]。风湿免疫、药物的使用、炎症性肠病等被认为与NRH有关，而上述的这些疾病也被认为是IPH的危险因素。

目前NRH的发病机制未完全明确，但它被认为是阻塞性门脉高压症后肝细胞过度增殖的反应，并因此导致肝实质的不规则灌注[11]。我们在临床遇到1例IPH患者，在脾脏切除前肝脏形态正常，无占位性改变，而在脾切除后肝脏内部出现多发的占位性病灶，最终经病理证实为NRH。我们由此推断NRH形成的原因可能是：IPH门静脉的末级分支闭塞和减少，脾脏切除后引起肝脏内血流动力学进一步紊乱，血供减少区域的肝细胞出现萎缩，而供血正常的部位肝细胞出现了增生，进而形成了NRH。这也证实了NRH的形成是肝脏对血流动力学改变后的适应性反应。

6 治疗

IPH的治疗主要是控制和预防门脉高压的并发症，特别是食管胃静脉曲张破裂出血。目前应用的治疗方案包括内镜下治疗、非选择性β受体阻滞剂、手术治疗等，但有学者提出IPH患者的门脉高压与肝硬化门脉高压的机制不同：IPH不表现肠系膜血供的高动力循环及血管活性介质的失衡[16]。由于这种机制差异，意味着对于肝硬化患者常规治疗药物如β受体阻滞剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，不应该同等适用于IPH患者。脾大及脾功能亢进经常伴发存在。按照“双重理论”来说，脾切除能有效减少流入门静脉的血流，继而降低门静脉的压力，改善继发门脉高压引发的临床表现。另外有研究认为，脾血流增加是IPH发生的始动因素，所以脾切除被认为是IPH治疗的主要选择方案[17]。门脉高压的征象在脾切除后消失，而肝脏未发现继发病变及并发症的发生[18]。但我们的病例却在脾切除后出现了肝内多发的NRH结节，与此不符。也有学者提出部分脾动脉栓塞(partial splenic artery embolization，PSE)，因术后并发症少，可作为严重脾功能亢进患者的替代治疗[19]。但PSE的效果是短暂的，且栓塞后综合征也很普遍。KARAGUL等[20]认为，门体静脉分流术也是安全有效的治疗方法。因为IPH与高凝状态有关又多伴有门静脉血栓的形成，有学者建议在充分考虑曲张静脉出血的前提下，可以进行抗凝治疗[21]。因为该病在临床少见，且缺乏大样本的随机对照研究，上述治疗方法的优劣还需更多的循证医学证据。

综上所述，IPH临床少见，临床医师遇到有门脉高压表现而无肝硬化的患者需考虑该病的可能。该疾病需要与其他可引起门脉高压的疾病相鉴别。肝脏组织病理学检查能协助诊断，但IPH目前病理表现多样，还有待病理学专家制定统一的标准协助临床诊断。治疗主要以防治门脉高压的并发症为主。