2018年感染病领域十大进展

艾静文，张文宏

复旦大学附属华山医院感染科， 上海 200040

1 流感对中国及世界的挑战

2018年初春，中国各地重症流感死亡病例报道增多，流感的早期诊断与对抗病毒药物的耐药性引起了关注，随之在医疗界乃至全国引起了热议。其实，在医疗界针对流感药物的研发从未停止。

目前，临床常用的抗流感药物主要分为两类：M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。2008—2009年流感季节中，对奥司他韦耐药的H1N1流感病毒在全球流行，其对大部分M2离子通道抑制剂耐药，并出现了对神经氨酸酶抑制剂耐药的新型病毒株。因此，就目前形势而言，新型抗病毒药物的研发迫在眉睫。在此基础上，新型抗流感药物baloxavir应运而生。2018年9月，Hayden等于TheNewEnglandJournalofMedicine发表了baloxavir在流感中的治疗效果。结果显示，单剂口服baloxavir组较安慰剂组能明显减轻流感症状，较奥司他韦和安慰剂组在降低第1天病毒载量方面也有明显优势[1]，但baloxavir仍有治疗后药物敏感性下降的现象。因此，如何更好地应用这些新型药物，将是未来的研究重点。

针对高剂量流感疫苗接种是否能更好地预防流感也有了多项重要发现。发表于ClinicalInfectiousDiseases及JournalofInfectiousDiseases的两项研究均显示，与标准剂量接种相比，长期免疫抑制的实体器官移植受者对高剂量流感疫苗接种有更好的抗体应答，老年患者有更好的预后。提示针对这些高风险人群，接种高剂量流感疫苗是更有利的[2-3]。

2 丙型肝炎精准治愈时代来临后的中国应对

2018年，针对移植患者、注射毒品者及儿童等特定人群的丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染治疗发表了多项研究[4-8]，再次将丙型肝炎精准治疗方案的适用人群进行了推广。

欧洲肝病研究学会于2018年发布了最新版的丙型肝炎治疗指南，与2016版欧洲批准的抗HCV药物相比，新指南增加了索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir，SOF/VEL/VOX)和格卡瑞韦/哌仑他韦(glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB)这两种全基因型抗HCV药物[9]。而2016版指南中推荐使用的达卡他韦(daclatasvir，DCV)、司美匹韦(simeprevir，SIM)和利巴韦林(ribavirin，RBV)已退出了新版指南的推荐用药。

随着丙型肝炎治愈时代的来临，新药层出不穷。在中国，第1轮丙型肝炎新药则刚刚铺开。但新药价格昂贵，很多患者望而却步。因此，如何与国际诊治趋势及指南对接，是中国临床医师和患者亟待解决的问题。

令人欣慰的是，随着一系列国家政策的倾斜和调整，新药进入我国医疗市场的步伐不断加快。丙通沙(索磷布韦400 mg /维帕他韦100 mg)、择必达(艾尔巴韦格拉瑞韦片)及我国首个本土药物达诺瑞韦钠片相继于2018年上市，全基因型抗丙型肝炎药物格卡瑞韦/哌仑他韦也即将在中国上市。至此，国际已上市的丙型肝炎直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent，DAA)基本都能在国内采购(除索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦)。我们也期待未来丙型肝炎的精准治疗能让中国临床医师更加“挥洒自如”，我们更加期待中国在原创性新药方面能更进一步，达到国际水准。

3 乙型肝炎领域临床治愈研究进展与国际竞争

2018年，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)母婴传播阻断是乙型肝炎领域的一大热点。中国学者在HBV母婴传播阻断方面的研究水平居于国际前列。自2016年首都医科大学附属北京佑安医院段钟平团队[10]的数据发表于TheNewEnglandJournalofMedicine后，替诺福韦在孕后期干预阻断HBV母婴传播的研究逐渐被国际认可。然而，2018年泰国完成的一项发表于TheNewEnglandJournalofMedicine的前瞻性随机对照临床研究指出，HBV母婴传播的预防性干预意义不大[11]，引起了热烈讨论。2018年美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)年会上，经与会专家热烈讨论，发现泰国研究对疫苗接种计划进行了改进，而积极的疫苗预防接种计划可能带来了更好的非药物干预结果。在此高级别证据出现矛盾时，南方医科大学南方医院侯金林团队在全国推广的“小贝壳”计划中对HBV母婴阻断传播进行了真实世界的探索，并领衔制定了HBV母婴传播阻断管理办法[12]。该管理方法再次重申了全球各大指南意见，支持沿用目前的全球疫苗计划，并建议在高病毒载量患者的孕后期给予母婴阻断抗病毒治疗。

在乙型肝炎其他领域，贺福初团队于Gastroenterology报道，抗病毒体液免疫功能异常是导致HBV慢性感染的重要原因，而激活、恢复体液免疫功能可显著促进HBV清除[13]。体液免疫功能的恢复(以HBV表面抗原消失和HBV表面抗体出现的血清学转换为标志的临床治愈)成为研究的重点方向，未来新药临床研究也将以此作为主要指标。目前已有包括核心蛋白变构调节剂、新型免疫调节剂如Toll样受体7(Toll-like receptor 7，TLR-7)和维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-inducible gene Ⅰ，RIG-Ⅰ)激动剂等新药进入临床研究，并取得了阶段性阳性结果，全球抗乙型肝炎治疗团队的竞争也将进入白热化阶段。

4 耐药细菌感染的诊治热点：关于产超广谱 β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)细菌感染的治疗

目前，碳青霉烯类抗生素仍是产ESBL细菌血流感染的首选药物。但近年来，耐碳青霉烯类药物革兰阴性菌感染成为全球性挑战。2018年发表于TheJournalofAmericanMedicalAssociation(JAMA)的一项通过降低碳青霉烯类药物使用而改善耐药状况的研究引起了关注。这项非劣效、平行、随机临床试验在9个国家26个地区进行，评估在耐头孢曲松大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌导致的血流感染患者中使用哌拉西林/他唑巴坦的抗感染方案是否不亚于美罗培南(碳青霉烯类)方案。结果发现，哌拉西林/他唑巴坦组187例患者中，23例(12.3%)于30 d内死亡，而美罗培南组死亡7例(3.7%)(风险差异为 8.6%，非劣效性检验P=0.90)[14]。结果提示，哌拉西林/他唑巴坦相较于美罗培南，30 d死亡率并未达到非劣效性，未能证明使用哌拉西林/他唑巴坦作为降低碳青酶烯类耐药的策略来治疗产ESBL细菌血流感染是合理的。

2011年全球卫生监测数据显示，产ESBL革兰阴性菌每年约可造成全球 26 000 例各类感染及 1 700 例死亡，且会介导对第3代头孢菌素(如头孢曲松)的耐药，长期或不节制使用也可能导致其对碳青霉烯类药物的选择性耐药。与此同时，全球对耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)和鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)的挑战与日俱增。如何摆脱耐药-新药-再耐药的恶性循环乃至出现人类不能应付的全耐药细菌，是我们面临的重大挑战。

未来需要更多的研究来考察头孢洛扎/他唑巴坦和头孢他啶/阿维巴坦作为降低碳青酶烯类耐药的策略在患者预后和抗菌药物选择中的地位。

5 结核病预防性治疗与耐药结核病化疗取得进展

2018年，潜伏性结核治疗领域发表了多项重磅研究。异烟肼单药治疗6～9个月一直是潜伏性结核的标准治疗方案。然而，2018年发表于TheNewEnglandJournalofMedicine的2篇研究发现，与异烟肼单药相比，利福平或异烟肼联合利福喷汀短疗程具有相似的潜伏性结核治疗效果，但治疗依从性方面有明显获益，甚至在安全性方面利福平可能稍微优于异烟肼[15-16]。

2018年6月，美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)更新了潜伏性结核治疗指南，推荐并着重强调了可将为期12周，每周1次的异烟肼联合利福喷汀方案(3HP)在潜伏性结核患者中进一步推广。3HP方案既往被推荐用于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染患者，而本次更新建议3HP方案可推广至全部成人乃至2～17岁的儿童[17]。我国金奇团队于2018发表于EuropeanRespiratoryJournal的研究也发现，3HP方案可降低老年(50～69岁)潜伏性结核患者的结核发病率[18]。

这些新的研究提示，对于既往无利福平不良反应或耐药的潜伏性结核患者，未来可能应首选利福平相关治疗方案，而将异烟肼单药作为二线用药。同时，两联短程用药将在减少世界范围内潜伏性结核转为活动性结核中发挥关键作用。

耐多药结核病治疗方面，2018年9月TheLancet发表了一项包括12 030例患者的荟萃分析，提示使用利奈唑胺、新一代氟喹诺酮类、贝达喹啉、氯法齐明和碳青霉烯类治疗耐多药结核病的效果更好[19]。基于此，2018年12月世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布了耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)/耐利福平结核病治疗指南[20]。主要更新在于：MDR-TB长程治疗方案时不再优先考虑注射剂；对大多数患者推荐采用全口服药物，强烈推荐在长程治疗方案中使用氟喹诺酮类药物、贝达喹啉和利奈唑胺3种药物。而中国由于新药的可及性和可支付性受到限制，急需适合国情的研究方案。复旦大学附属华山医院张文宏团队牵头的全国多中心MDR-TB协作网通过长达4年的研究，提出了基于分子药敏检测对MDR-TB患者的治疗方案进行优化，可将疗程缩短至12个月。该国内第1项缩短 MDR-TB 疗程的研究已发表于ClinicalMicrobiologyandInfection[21]。

6 感染性疾病精准诊治：未来趋势

随着二代测序乃至三代测序在感染病领域的快速推进，高通量测序引领的精准诊治也有了越来越多的证据。

2018年，美国微生物学会年会上对这一热点着墨颇多，集中讨论了二代测序技术及其在新病原诊断、耐药突变诊断与监测、疾病暴发追踪等方面的优势。自豪的是，中国在这一领域已走在世界前列。2018年以来，张文宏、关鸿志、胡必杰、王辉等多个团队先后在国际期刊上发表了二代测序在感染性疾病中的应用等相关研究。2019年，我们也期待宏基因组测序在感染性疾病中的应用能有新的突破。

在结核病耐药检测领域，2018年TheNewEnglandJournalofMedicine刊登了结核病综合耐药性预测国际联合会(The CRyPTIC Consortium)和 100 000 基因组计划(100 000 Genomes Project)项目组联合发表的论文，公布了使用基因组测序进行一线抗结核药物敏感性预测的结果[22]。研究表明，结核分枝杆菌对抗结核一线药物的敏感性与表型药敏具有良好的匹配度。Helen Cox博士的评论指出，能准确预测感染菌株或结核分枝杆菌的完整药物敏感性的诊断测试可为患者提供正确的治疗，从而减少药物耐药性的放大和向前传播。Zignol等于2018年发布的一项研究也显示，基因测序可作为结核病耐药情况的监测和随访手段[23]。这些都提示，全基因组测序将是未来结核病耐药检测的重要趋势。

7 艾滋病长期治疗有望变得简单

ClinicalInfectiousDiseases发表了多替拉韦+拉米夫定(dolutegravir+lamivudine，3TC)初始治疗HIV的重磅研究，结果令人鼓舞，但仍需警惕该治疗方案中多替拉韦进展为耐药的可能性[24]。未来，GEMINI-1 和 2 的三期研究将会给两联方案的可行性提供更多信息。

2018年，北京协和医院李太生牵头的《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》正式发表，进一步规范了国内艾滋病诊疗[25]。

8 疫苗接种受挫，多国可预防传染性疾病暴发：警钟长鸣

2018年，中国发生的疫苗质量问题受到强烈关注，主管部门对疫苗问题厂家进行了严厉处罚。其实，不仅仅在中国，国际上每次发生的疫苗质量问题都严重影响大众对疫苗接种的信心。而另一方面，在2018年各地区传染性疾病流行中，有许多是疫苗可预防的疾病。

欧洲麻疹疫情近2年来一直受到广泛关注。2018年仅前6个月欧洲就已报道了超过 41 000 例麻疹，几乎达到2017年总发病人数的2倍。除麻疹疫情外，日本2018年报道了超过 2 500 例风疹，委内瑞拉也暴发了白喉疫情。疫苗接种率不足是欧洲麻疹疫情再度暴发的主要原因。WHO建议两剂麻疹疫苗的覆盖率应达到95%才能预防疫情暴发。而在欧洲，由于既往的一些反疫苗活动及疫苗相关不良反应(如引起自闭症)的报道，大部分地区的疫苗接种覆盖率不足95%，在某些区域甚至低于70%。对于这些可预防甚至可消灭的传染病，疫苗接种是重中之重！

9 新发传染病如影随形

2018年，高福院士应邀在Cell上撰写的文章《From ‘A’IV to ‘Z’IKV: Attacks from emerging and re-emerging pathogens》中，评述了全球新发突发传染病形势及应对策略[26]。张永振等则介绍了宏基因组学在大规模发现与研究新病毒方面的重要作用[27]。张文宏团队利用宏基因组学方法，首次鉴定并治愈了猪疱疹病毒跨物种传播所致人类感染[28]。这些无不提醒着我们，伴随着病毒不断进化变异的自然进程，跨物种传播新发传染病的危险永远不应被临床医师忽视。

10 基因编辑技术抗击感染性疾病：争议下谨慎拓展

2018年，生物技术领域的最大争议是我国一从事基因编辑技术的团队在人体中违规进行了胚胎基因编辑以预防艾滋病的试验，受到国家主管部门和全球同行的批评乃至处罚。因此，对基因编辑技术本身如何用于感染性疾病的诊断与治疗仍不容忽视，希望能在医学伦理的范畴内得到有序发展。

随着基因编辑技术的迅猛发展，科学家们也尝试将其用于感染病的诊断与治疗，特别是对病原体的基因进行改造从而实现对疾病的控制得到全球公认和支持。基因编辑是通过改造加工后的转录因子和锌指核酸酶复合体直接识别基因组上的目标序列并进行剪切(TALEN)，或由RNA指导识别基因组上的靶序列后再通过Cas酶对目标序列进行剪切(CRISPR/Cas)，进而破坏目标基因或通过同源重组进行修复。研究方向包括：对病原体的基因组进行靶向特异性破坏，如破坏病毒保守基因序列(一旦失去这些基因病毒便不能很好地复制)，或针对细菌、真菌、寄生虫的耐药基因或毒力基因，从而发挥直接抗病原体的作用；改造虫媒中间宿主，使病原体不能在媒介生物中存活；对骨髓移植配型不佳患者的免疫缺陷或感染相关易感基因进行修复[29-30]。

目前从伦理学角度来看，并不能任意改变宿主基因以达到所谓的“百毒不侵”的目的。事实上，任何技术均有两面性，改变病原体入胞受体相关基因是否会带来额外的不良反应不可预知。因此，基因编辑技术在临床应用之前尚存在诸多障碍：如脱靶效应，可能会破坏目的序列以外的基因；出现不携带目的基因序列的逃逸突变体；基因编辑试剂体内投递效率过低等。科学家们基于CRISPR/Cas开发出SHERLOCK技术，可用于病原体诊断。其不需特殊仪器，在试管内即能完成核酸检测，检测灵敏度为1拷贝/mL，便于偏远穷困地区的现场检测。

11 结语

回顾2018年，我们看到了感染病领域的诸多进展，也发现我们仍面临着诸多挑战。随着互联网技术及社会的发展，社会公众与学术界的关系也前所未有地越来越紧密。值得欣慰的是，对于感染病领域的每个热点，都有越来越多的中国科学家们在国际上发出了强有力的声音。2019年，我们期待中国医疗界感染领域的科学家们继续携手努力，砥砺前行！