克罗恩病超越10年的治疗经验和随访

巫协宁

上海交通大学附属第一人民医院消化科，上海 200080

克罗恩病超越10年的治疗经验和随访在国内外文献中尚未见有类似的报道，有效的治疗才能最终以硫唑嘌呤单药维持同时患者自身情况良好能恢复工作或享天伦之乐，现举数例作一介绍和分析。

病例1 患者喻某，女，13岁腹泻起病。2003年在长沙某医院就诊，肠镜检查见横、降、乙结肠黏膜充血水肿，有糜烂和溃疡，回盲部有大量假息肉，被误诊为肠结核，予抗结核治疗2.5年。2005年5月在武汉同济医院诊断为克罗恩病转来我门诊，肠镜检查至回肠末段见回盲瓣、回盲部、升、横、降、乙结肠黏膜均有糜烂、溃疡及假息肉，且有升结肠瘘，病变广泛而严重。给予三联治疗，泼尼松30 mg/d再连续2年复查肠镜见回肠末段及盲肠仍有很多假息肉、回盲瓣变形、升结肠与乙结肠有肠腔狭窄，而肝曲、横、降、乙结肠黏膜清晰，溃疡已消失，泼尼松减量至20 mg/d再连续治疗4年。2016年肠镜复查除回盲瓣、盲升结肠仍有较多假息肉外，升结肠与乙结肠肠腔狭窄已消失，且已临床缓解但血小板计数(450×109L-1)偏高提示仍有活动。以后多次肠镜复查仅见肠段有假息肉，未见黏膜充血水肿或溃疡。2015年知患者嗜荤食，嘱减少肉食增加蔬菜和水果。2017年肠镜复查仅见回盲瓣变形、升结肠与乙结肠仍见散在假息肉，但已减少、减小，泼尼松逐步减量至5 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d维持，血红蛋白128 g/L，血小板计数168×109L-1，均正常，停服中药CD方，已从事园艺工作2年，寄来照片上外观健康，临床缓解已7年，迄2018年已28岁，治疗已13年。

病例2 患者陈某，女，47岁，有腹痛腹泻史16年，2002年在外院肠镜见回盲瓣、肝曲、横结肠有多发性假息肉，结肠黏膜有小溃疡被误诊为溃疡性结肠炎和多发性息肉，作全结肠切除、回-直肠吻合，病理诊断为炎症，术后高热、腹泻、出现肛瘘和直肠阴道瘘来我门诊诊断为克罗恩病。2003年起予三联治疗，1个月后直肠阴道瘘愈合，治疗1年8个月后改予硫唑嘌呤50 mg/d单药治疗和叶酸口服，因有便血在外院输血2次，分别为800 ml和2 000 ml，改予泼尼松、硫唑嘌呤及颇德斯安，作经肛小肠镜到回肠末段以上60 cm及经口小肠镜到空肠下段均未发现出血灶，仅见吻合口黏膜有充血、水肿和糜烂，再来我门诊改三联治疗停颇德斯安口服，血红蛋白130 g/L，血小板计数148×109L-1，CRP、血沉均正常，泼尼松改15 mg/d、10 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d，去北京探亲。2014年服单药硫唑嘌呤50 mg/d已6年，2018年患带状疱疹临床治疗2个月痊愈，去美国探亲2次，至此单服硫唑嘌呤累计已10年，已完全缓解，治疗已15年，现已62岁。

病例3 患者王某，男，72岁，1984年因右下腹痛在外院被误诊为“急性阑尾炎”剖腹见回肠有30 cm长段炎症，升结肠有卵石征。1993年来我院分院诊断为克罗恩病，予泼尼松与硫唑嘌呤，迄2000年已7年，泼尼松减量至5 mg/d即有腹痛腹泻，钡剂灌肠示回盲部有充盈缺损(假息肉)，因硫唑嘌呤时常缺货只能间歇服用。2004年有尿频尿痛、尿液混浊有气尿，来我院作膀胱镜检查有炎症、容量缩小，尿培养大肠杆菌阳性、尿白细胞+++，红细胞+，乃停三联，抗生素少效作手术切除回肠50 cm，修补回肠膀胱瘘，静滴亚胺培南治愈。2006年重启三联治疗，大量摄食肉食使体重增加10 kg，2008年起单服硫唑嘌呤50 mg/d。2016年因常挖鼻孔患鼻皮肤基底细胞癌，切除后装假鼻但患者信仰硫唑嘌呤，手术期中仍坚持服用。2018年9月来我门诊造访，体重60 kg，身体良好，已86岁，硫唑嘌呤前后相加累积已17年，在我处治疗也已10年，硫唑嘌呤50 mg/d。

病例4 患者张某，男，27岁，2001年外院DSA诊断为小肠动静脉瘘作回盲部切除30 cm，术中见吻合口有3个溃疡且有结节样肉芽肿改诊克罗恩病可疑，服用颇德斯安1年。2002年在另一医院疑有克罗恩病切除回肠80 cm，2个月后复发。2003年肠出血住院，肠镜见吻合口狭窄肠镜不能深入，横、降、乙结肠有散在溃疡，吻合口有假息肉，给予口服泼尼松与艾迪莎。2003年年底来我门诊面白、消瘦，停艾迪莎改予三联治疗，3个月后肠镜见升、横、降、乙结肠已无溃疡，吻合口也未见假息肉，仅个别区域有轻度黏膜充血水肿，其余肠段黏膜纹理清晰有显著进步，肠镜下基本缓解。于是泼尼松逐步减量，半年后减至10 mg/d、5 mg/d。2004年停激素单服硫唑嘌呤50 mg/d，每2个月复诊1次。因有便血，即查肠镜见吻合口有小片糜烂、水肿，再加用泼尼松20 mg/d，16排CT增强示升、横、降、乙结肠和直肠壁未见增厚也无异常强化。从2007年至2016年一直服用泼尼松5 mg/d及硫唑嘌呤50 mg/d，至2016年10月改服单药硫唑嘌呤50 mg/d，血小板计数164×109L-1，血沉6 mm/h，CRP 0.2 mg/L，常游泳。治疗已15年，已完全缓解，有2个健康女儿。

病例5 患者王某，女，35岁，因腹痛、腹泻有少量便血在外地医院肠镜检查至回盲部，见回盲瓣变形有裂隙样溃疡，回肠和右半结肠有大小不等的假息肉，CT示回肠肠壁局部增厚。2005年5月来我门诊三联治疗1个月腹痛腹泻减轻，肛旁脓肿切开引流成肛瘘，加服环丙沙星与甲硝唑。治疗4个月肠镜检查见回肠末段正常，升、横、降、乙结肠有大量假息肉近100枚，溃疡消失但黏膜仍有充血、水肿，继续三联治疗1年肠镜复查上述肠段假息肉减少、减小，泼尼松剂量减至20 mg/d、15 mg/d，16排CT增强见升、横、降、乙结肠及直肠肠壁增厚，横结肠肠系膜血管增多。2007年当地医院肠镜复查报告全结直肠黏膜光滑已无充血水肿或溃疡，自停中药改二联治疗。2009年多次检查有血清球蛋白增高，可能与长期并存的类风湿性关节炎有关，后者已10年未发作。2014年当地医院将泼尼松5 mg/d改美卓乐4 mg/d，硫唑嘌呤依旧。第6次肠镜至回肠末段见升结肠和乙结肠有散在假息肉多枚，降乙结肠有白色疤痕，其余结肠黏膜光滑，临床缓解已多年，2007年输卵管化脓，2008年肠镜至回肠末段见该肠段及直乙结肠有散在糜烂。2017年第9次肠镜见回盲瓣与横结肠黏膜有疤痕，仅乙结肠与直肠有3枚绿豆大假息肉，其余结肠无异常，停美卓乐单服硫唑嘌呤50 mg/d，迄2017年治疗已12年，现年47岁，临床缓解黏膜愈合。

病例6 患者严某，男，19岁。2006年因肛旁肿块、腹泻在外院切开引流成肛瘘，去一个三级甲等中医院，肠镜见回肠末段有黏膜溃疡，升、横、降、乙结肠黏膜充血、水肿有纵行溃疡及假息肉，还有直肠黏膜充血水肿，服该院中药无效，后又辗转至5家三级甲等医院及另一家中医院仅予地塞米松、SASP、锡类散灌肠，口服颇德斯安因白细胞减少于2007年来我门诊予三联治疗。肠镜下见回肠末段、回盲部、升、横、降、乙结肠有大量假息肉、无充血水肿或溃疡，泼尼松从30 mg/d减至15 mg/d连续3年，至2011年正值大学三年级学习紧张父母又关心，摄入大量肉食，前述肠段出现散在溃疡，于是减少肉食加大泼尼松至15 mg/d连续半年，肠镜下显著好转，假息肉有减少、减小，溃疡消失。2012年泼尼松减至10 mg/d余药照旧，2012年至2015年情况良好，临床缓解未来复诊。2016年7月患急性阑尾炎化脓穿孔成阑尾包块，外院予左氧氟沙星但未停激素及硫唑嘌呤以致于病情迁延，右下腹一直有压痛、反跳痛。再来我门诊即停用二联单用抗生素治疗，白细胞计数正常，血红蛋白138×109L-1,但血小板计数428×109L-1仍偏高，CRP 3 mg/L情况逐步改善，2018年3月已停激素2.5年，继续硫唑嘌呤50 mg/d和中药CD二联治疗，体检腹软右下腹已无压痛，肠镜到回盲部见回盲瓣与降乙结肠有几个假息肉和溃疡。治疗已11年，现已30岁，改用英夫利昔5针，合用泼尼松与中药CD方4个月，肠镜下溃疡消失仅见几枚假息肉，正继续治疗观察中。

讨论以上6例患者除病例3和病例5外均被外院误诊，无效的治疗可使肠道病变从局限于几个肠段扩展至全结肠，广泛而严重。病例1被误诊为肠结核治疗达2.5年之久，在三联治疗之下服用泼尼松30 mg/d连续2年继以20 mg/d连续4年，一个15岁女青年在这一剂量与治法下肠道病变才有显著改善，糜烂、溃疡、肠瘘和短段炎症性狭窄均消失，假息肉由多变少，全身情况良好。治疗过程中减少荤食、增加蔬菜水果也有效用。病例2被误诊为溃疡性结肠炎多发性息肉而作全结肠切除回-直肠造瘘，2次大量便血在外院分别输血800 ml及2 000 ml，均源于吻合口黏膜充血水肿伴少许糜烂。克罗恩病的肠出血主要是渗血累积成大量，如能早作肠镜及时发现并治疗不致于酿成大量便血。然而对这些肠道微病变仍应正规三联治疗并持之以恒，才能最终控制炎症，继以硫唑嘌呤单药维持。病例3因回肠膀胱瘘抗生素少效而作手术切除回肠50 cm继以三联治疗，最终长期口服硫唑嘌呤50 mg/d，前后两阶段共服用硫唑嘌呤17年无不良反应。然而患者2016年伴发了鼻部基底细胞癌和长时间手挖鼻孔损伤其皮肤黏膜这一诱发因素有关。老年人细胞免疫减退，硫唑嘌呤既有抑制自身免疫的作用，另一方面所用剂量虽小对细胞免疫功能也可能产生负面影响，故术后即时停用，加服冬虫夏草菌丝胶囊(金水宝)增强细胞免疫功能。病例4外院2次回肠切除指证不强，术后又未治疗致病情发展，来我处予三联治疗一段时期后继以小剂量泼尼松与硫唑嘌呤口服11年达到完全缓解，继以硫唑嘌呤单药维持。病例5肠镜见多个肠段有近100枚假性息肉，经长期的三联治疗仅除乙结肠及直肠共有3枚假息肉外，其余结肠无异常，为临床缓解黏膜愈合。假性息肉也是长期炎症所致的一种表现，从近100枚减至3枚是长期治疗控制炎症的结果，但已上皮化者不会完全消失。病例6治疗过程临床缓解3年，突患急性阑尾炎小穿孔成阑尾包块，右下腹有压痛及反跳痛在外院给予左氧氟沙星静滴加口服，但未停激素及硫唑嘌呤致病情迁延来我处后停用激素与硫唑嘌呤，单用抗生素使阑尾炎痊愈。以上6例治疗随访10年、11年、12年、13年各1例和15年2例，迄2019年情况均良好。

在足量三联治疗下，肠黏膜溃疡首先消失或形成疤痕，以后为充血、水肿，卵石征退失，再后是假性息肉减少、减小但不会完全退失，这些是长期治疗炎症消减病变演变的规律。初诊从未经过治疗的病例，三联治疗4个月有的可达到肠镜缓解，但也有需要6个月、7个月的治疗才有此效果。无效的治疗反复发作者，三联治疗也只能达到临床缓解黏膜愈合。激素减量须非常缓慢，如过早、过快会导致疾病复燃，停用或不用激素并非治疗的良策，相反，应当长期三联治疗直至疾病静止，以后合用小剂量泼尼松和硫唑嘌呤维持。

在作者的治疗经验中，激素的减量是以肠镜下好转为准绳，长期治疗的患者常需要作肠镜7、8次，但现有无痛性肠镜检查也易于患者接受。经验中血小板计数、血沉、C反应蛋白只能作为参考，而血小板计数高于正常表明仍有活动。

克罗恩病是一复杂的自身免疫性疾病，三联治疗是针对其发病机制、病理生理及其病理变化进行多环节、多靶点的治疗。抑制自身免疫、调节免疫使疾病活动转为静止需要较长时间，因此治疗需要持之以恒。对于自身免疫性疾病激素治疗是不可缺少的药物，这在过去发表的论文[1-2]和这些病例的治疗实践已足以说明其重要性。从理论上而言，有Th17/Treg和Th1/Treg反应的失衡，Treg细胞有数量减少和抑制Th17细胞及免疫反应功能障碍的缺陷。泼尼松增加Treg细胞数量且能抑制Th17与Th1细胞及免疫反应，还有抑制NF-κB信号通路及炎症细胞因子增加抗炎细胞因子，抑制血管通透性制止渗血，降低新生血管抑制纤维化减轻狭窄等的作用[3]。硫唑嘌呤与中药CD方也有类似的作用，三联疗法中三种药物合用有相辅相成的效用。饮食调整也很重要，素食增加Treg细胞数量，增加有抗炎作用的有益共栖菌。过量肉食增加肠杆菌与大肠杆菌等有害菌、高脂食增加炎症细胞影响肠道免疫与炎症，以上这些已是行之有效的经验，可供同道们参考与借鉴。