达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床观察

黄霞

【摘要】 目的 探讨达格列净联合二甲双胍治療2型糖尿病的临床效果。方法60例服用二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者， 随机分为对照组和观察组， 每组30例。对照组患者使用二甲双胍联合格列美脲治疗， 观察组患者使用二甲双胍联合达格列净治疗。比较两组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体质量指数（BMI）及不良反应发生情况。

结果 治疗12周后， 两组患者FBG、2 h PBG、HbA1c均低于本组治疗前， 差异有统计学意义（P<0.05）;两组FBG、2 h PBG、HbA1c比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者 BMI 较本组治疗前明显下降， 差异具有统计学意义（P<0.05）;对照组患者BMI与治疗前比较差异无统计学意义 （P>0.05）;观察组患者BMI（22.4±1.4）kg/m2低于对照组的（24.7±1.8）kg/m2， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。观察组低血糖发生率为3.33%， 明显低于对照组的20.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。观察组总不良反应发生率为20.00%， 低于对照组的26.67%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 口服二甲双胍联合达格列净对于2型糖尿病患者的降糖效果肯定， 有利于体重的控制， 且不良反应少， 使用方便， 值得推广。

【关键词】 2型糖尿病;达格列净;二甲双胍;格列美脲

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.004 Clinical observation of dapagliflozin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellius   HUANG Xia. Department of Endocrinology， Taizhou Second Peoples Hospital， Taizhou 225500， China

【Abstract】 Objective   To discuss the clinical effect of dapagliflozin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellius. Methods   A total of 60 type 2 diabetes mellius patients with poor glucose control treated by metformin were randomly divided into control group and observation group， with 30 cases in each group. The control group was treated with metformin and glimepiride， and the observation group was treated with metformin and dapagliflozin. Comparison was made on fasting blood glucose， postprandial 2 h blood glucose （2 h PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， body mass index （BMI） before and after treatment and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results   After 12 weeks of treatment， the levels of FBG， 2 h PBG and HbA1c in the two groups was obviously lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in FBG， 2 h PBG and HbA1c between the two groups （P>0.05）. The BMI in the observation group was obviously decreased than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in BMI in the control group before and after treatment （P>0.05）. The BMI （22.4±1.4） kg/m2 in the observation group was lower than （24.7±1.8） kg/m2 in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia was 3.33% in the observation group， which was obviously lower than 20.00% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of total adverse reactions was 20.00% in the observation group， which was lower than 26.67% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion   Oral metformin combined with dapagliflozin has definite hypoglycemic effect on type 2 diabetes mellitus， which is beneficial to weight control and easy to use with less adverse reactions. It is worth promoting.

【Key words】 Type 2 diabetes mellius; Dapagliflozin; Metformin; Glimepiride

糖尿病已成为威胁人类健康的三大慢性疾病之一， 中国糖尿病患病人数已跃居世界第一， 而且近年来糖尿病的患病率仍呈逐年递增趋势， 其中90%为2型糖尿病， 超重肥胖患病率的增加是我国2型糖尿病流行的重要因素[1]。目前糖尿病不能治愈， 主要通过饮食、运动、药物治疗及血糖监测等综合管理。既往临床上常用降糖药物有一定的局限性， 如磺脲类促泌剂、胰岛素， 可能导致低血糖及体重增加等副作用 [2， 3]。虽然目前有二甲双胍、二肽基肽酶4（DDP-4）抑制剂、阿卡波糖等可供选择， 但糖尿病患者个体差异很大， 很多患者单药或联合使用上述药物效果仍不佳。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor， SGLT-2i）达格列净是一种新型降糖药物， 主要作用是减少肾脏葡萄糖的重吸收和增加排泄， 其作用不依赖胰岛素， 通过加强葡萄糖代谢， 使患者体内热量得到释放， 达到控制体重的目的[4]。国外已有多个指南推荐其为2型糖尿病治疗的一线/二线用药[5， 6]。本研究旨在探讨达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的临床效果和安全性， 以格列美脲为实验对照， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2018年3月～2019年3月入本院口服二甲双胍治疗血糖控制不佳的60例2型糖尿病患者， 随机分为对照组和观察组， 每组30例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。患者均符合世界卫生组织1999年制定的糖尿病诊断标准。入组前所有患者均已口服二甲双胍0.5 g/次， 3次/d， 治疗4周以上， 糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c） 8.0%～10.5%， 依从性良好， 自愿参加并签署自愿同意书。排除标准：1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、合并严重感染、心肝肾功能不全等患者;妊娠期患者;同時使用影响血糖药物的患者， 如糖皮质激素、抗抑郁药等。

1. 2 方法 两组患者均给予糖尿病健康宣教， 进行生活方式干预， 由糖尿病专科护士指导合理的糖尿病饮食及运动， 告知患者用药方法、注意事项、可能出现的不良反应， 避免使用其他影响血糖的药物。两组患者均口服二甲双胍片（江苏苏中药业集团股份有限公司， 国药准字H32021625， 规格：0.25 g/片）0.5 g/次， 3次/d， 均餐后立即服用;对照组加服格列美脲（商品名：万苏平， 江苏万邦生化医药股份有限公司， 国药准字20010575， 规格：2.0 mg /片）治疗， 初始剂量2.0 mg/次， 每天早餐前口服1次， 根据血糖调整剂量， 剂量范围1.0～4.0 mg/d。观察组加服达格列净（阿斯利康制药有限公司， 国药准字J20170040， 规格：10 mg/片）治疗， 每日早餐前10 mg/次， 1次/d。两组均连续治疗12周， 每4周随访1次。

1. 3 观察指标及判定标准 于治疗前后分别测定患者的空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose， 2 h PBG）、HbA1c及体质量指数（body mass index， BMI）， 比较治疗前后两组患者的各项指标变化情况;拟定血糖控制目标：FBG 4.4～7.0 mmol/L， 2 h PBG <10.0mmol/L， HbA1c <7.0%。治疗期间监测末梢血糖， 记录患者的低血糖发生率， 低血糖根据症状和严重程度分为：①低血糖警戒值， 血糖≤3.9 mmol/L;②临床显著的低血糖， 血糖<3.0 mmol/L;③严重低血糖， 没有特定血糖界限， 为伴有严重认知功能障碍需要他人帮助的低血糖。同时检查治疗前后患者肝肾功能、血常规、心电图等指标， 比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者治疗前后FBG、2 h PBG、HbA1c、BMI比较 治疗前， 两组患者FBG、2 h PBG、HbA1c、BMI比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12周后， 两组患者FBG、

2 h PBG、HbA1c均较本组治疗前明显下降， 差异有统计学意义（P<0.05）;两组FBG、2 h PBG、HbA1c比较差异无统计学意义（P>0.05） ;观察组患者 BMI 较本组治疗前明显下降， 差异具有统计学意义（P<0.05）;对照组患者BMI与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者BMI低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 2 两组患者不良反应发生情况比较 观察组发生低血糖1例（3.33%）， 无明显症状， 为低血糖警戒值;对照组发生低血糖6例（20.00%）， 3例无症状， 3例有症状， 为临床显著的低血糖;观察组低血糖发生率低于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。观察组发生腹泻3例（10.00）， 对照组发生腹泻2例（6.67%）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组发生轻度皮肤瘙痒1例（3.33%）， 予抗过敏治疗缓解， 未停药;对照组患者未发生皮肤瘙痒;两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

观察组发生女性无症状尿路感染1例（3.33%）， 停达格列净， 予抗菌药物治疗后痊愈;对照组未发生尿路感染;两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者均无严重肝、肾功能损害， 治疗后血常规、肝肾功能、心电图检查均正常。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

2型糖尿病有较高的心血管疾病的致病率和死亡率， 严重影响患者的生命质量和期望寿命。肥胖是导致胰岛素抵抗发生和发展的重要因素， 可以同时增加高血压、高血脂等心血管危险因素发生[7]。低血糖是糖尿病治疗中比较常见的不良反应， 反复低血糖可影响患者依从性、增加患者体重， 甚至诱发心血管事件。因此， 理想的降糖药应既能控制血糖， 又能减少低血糖的发生风险、有利于体重控制[8]。

二甲双胍的安全性和有效性已得到临床的肯定， 是目前国内外各指南首选的一线口服降糖药， 主要作用在肝脏、骨骼肌， 抑制肝糖的产生和输出， 提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 改善胰岛素抵抗， 能有效减少基线和葡萄糖刺激的胰岛素水平， 还有抑制食欲、控制体重的作用[9]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 （SGLT-2）是钠-葡萄糖协同转运体的一种亚型， 位于肾脏近曲小管S1段， 90%经过肾脏滤过的葡萄糖需要通过SGLT-2重吸收回到血液循环。达格列净是SGLT-2i， 对SGLT-2的选择特异性高， 通过抑制肾脏近曲小管的葡萄糖重吸收， 达到降低血糖的作用[10， 11]。因其降糖机制几乎不涉及胰腺， 因而不通过胰岛素的分泌来控制血糖， 可能具有潜在保护β细胞的功能。由于SGLT-2抑制剂使尿糖排泄增加， 可以缓解能量过剩所产生的代谢压力， 进一步改善血脂、降低血压、减轻体重， 改善胰岛素抵抗， 使心血管与肾脏获益[12]。一项Meta 分析提示： 与安慰剂相比， 达格列净能降低体重1.84 kg， 其可能机制为：早期可通过渗透性利尿、体液经肾脏丢失减轻体重， 持续应用可使体内物质代谢从糖代谢转换为脂代谢的过程增加， 造成内脏和皮下脂肪的分解减轻体重[13]。一项基于模型的研究分析显示， 达格列凈可以降低患者的心肌梗死、脑卒中及心血管病死率[14]。有多项研究表明， 当达格列净可与格列美脲、二甲双胍、吡格列酮等降糖药物联合使用时， 有利于血糖控制， 且并不影响其降糖作用和代谢作用， 未出现药代动力学的改变[15]。

本研究结果显示， 使用达格列净与二甲双胍联合治疗的患者， 其FBG、2 h PBG、 HbA1c均明显下降， 其疗效与格列美脲联合二甲双胍相当， 但达格列净组在体重控制方面更有优势;而且达格列净组患者出现低血糖的风险较低， 有文献报道， 达格列净单药治疗不增加低血糖风险[16]。本研究中， 使用达格列净组有1例因出现无症状尿路感染， 停药予抗菌药物治疗后痊愈， 既往亦有多项研究显示， 使用达格列净的少数患者可能合并尿路感染， 可能与尿中葡萄糖排出增加有关， 但予撤药、合理处理患者均转归良好[17]。目前达格列净相对其他口服降糖药费用较大， 但长期使用可以节约更多的不良事件相关医疗费用， 长期来看会节省医疗费用支出[18]。

综上所述， 口服二甲双胍联合达格列净对于2型糖尿病患者的降糖效果肯定， 有利于体重的控制， 且不良反应少， 使用方便， 为糖尿病个体化治疗和综合管理提供了新的选择， 值得推广。

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[收稿日期：2019-07-05]