腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂治疗肺癌恶性胸腔积液的效果

李克爱， 郝仲芳， 陈洪萍， 苗培田， 雒建雷

天津市宁河区医院肿瘤科(天津 301500)

肺癌属于一种常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，出现恶性胸腔积液主要是由于晚期肺癌发生浸润或转移到胸膜，严重影响患者的生存时间。恶性胸腔积液是晚期肺癌常见的并发症，不仅影响患者的呼吸功能，还会造成患者呼吸困难、紫绀等，对患者的生存质量产生严重的影响[1]。目前癌症恶性胸腔积液治疗主要在癌症全身治疗的同时对患者胸腔进行局部治疗，主要采用单纯胸腔穿刺、胸膜固定术、胸腔内灌注等方式，最为常用的是腔内引流联合腔内注药，选择有效的腔内注射药物能够提高患者的治疗效果，降低患者并发症发生率[2-3]。奥沙利铂是一种第三代铂类化疗药物，属于一种新型的铂类衍生物，在单药治疗晚期肿瘤效果显著，主要作用是能够诱导肿瘤细胞凋亡，通过诱导机体的免疫学反应降低细胞毒性作用以及提高抗肿瘤的活性[4]。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)单克隆抗体，主要抑制VEGF起到治疗肿瘤的效果。梁锡堂等[5]研究指出，奥沙利铂在提高肿瘤患者治疗效果以及降低患者并发症方面效果突出，但是单纯的使用奥沙利铂进行腔内治疗，长远的治疗效果不明显。本文旨在观察腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂治疗肺癌恶性胸腔积液的效果，为延长患者的生存时间以及提高患者预后寻找有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年3月至2016年3月在我院就诊的肺癌恶性胸腔积液患者60例进行回顾性分析，其中男40例，女20例，年龄30～65岁，平均(50.5±10.2)岁，肺腺癌22例，鳞癌20例，小细胞肺癌18例。按随机数字表法分为奥沙利铂组和联合组各30例。奥沙利铂组男20例，女10例，平均年龄(50.8±10.5)岁，肺腺癌11例，鳞癌10例，小细胞肺癌9例。联合组男20例，女10例，平均年龄(50.6±10.4)岁，肺腺癌11例，鳞癌10例，小细胞肺癌9例。两组患者在性别、平均年龄、癌症分型对比中，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：所有患者均经过X线、超声、胸腔积液病理等检查，符合恶性胸腔积液的诊断标准；所有患者均是肺癌导致的恶性胸腔积液患者；1个月内未进行贝伐珠单抗或者奥沙利铂治疗患者；KPS评分≥40分患者；预计生存期>3个月。

排除标准：合并其他肿瘤患者；具有精神障碍患者；妊娠期或者哺乳期患者；病历资料不全患者。本研究患者及其家属均知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 所有患者均经过超声定位在胸腔进行中心静脉导管穿刺，使用导引钢丝引导中心静脉导管，接引流袋，初次引流<1 000 mL，24 h内引流<2 000 mL,，在1～3 d内排完胸腔积液，之后使用B超确定有无胸腔积液。奥沙利铂组使用20 mL 5%葡萄糖注射液加100 mg/m2奥沙利铂注入肺癌患者胸腔，联合组在奥沙利铂组的基础上给予贝伐珠单抗注射，300 mg融入20 mL生理盐水，注入胸腔。两组患者在胸腔注药后将导管夹闭。患者注药后需要进行卧床休息，2 h内对患者每隔15 min进行1次翻身，促进药物与胸腔接触，有助于提高药物的利用程度，达到最佳的治疗效果。48 h后需要开放引流管进行引流，每2周用药1次。每周需要检查患者的血常规以及肝肾功能，评估患者的治疗效果。两组患者均连续治疗3次。

1.2.2 VEGF及其受体水平检测 采用酶联免疫吸附试验进行，取包被液适当稀释的抗VEGF、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 0.1 mL，添加至聚苯乙烯反应板孔中，加盖后温度4℃ 24 h，次日使用洗涤剂洗涤3次后，甩干。在各孔中加入稀释液(pH=7.4，0.02 mol/L Tris-HCl缓冲液)稀释的待测标本0.1 mL，同时加入阳性和阴性的对照标本，在43℃置60 min，将液体移除洗涤3次后，甩干。在各孔中加入VEGF、VEGFR的酶标抗体0.1 mL，43℃置60 min。液体移去后洗涤3次，甩干。在各个孔中加入底物液(0.1 mol/L Na2HPO4(Na2HPO4·12H2O 35.8 g/L)5.14 mL,0.05 mol/L枸橼酸(10.5 g/L)4.86 mL混匀,加入邻苯二胺0.1 mL，置20 min，在各孔中加入2 mol/L H2SO40.05 mL，终止反应。在酶标仪上读取A405吸收值。分析VEGF、VEGFR水平。

1.2.3 治疗效果评价 参考WHO标准进行治疗效果判定，完全缓解(CR)是指肺癌患者胸腔积液完全消失，无积液能够在4周以上；部分缓解(PR)是指肺癌患者胸腔积液降低≥50%，至少持续4周；稳定(SD)是指肺癌患者胸腔积液降低<50%或者增加<25%，至少持续4周；进展(PD)是指肺癌患者胸腔积液没有降低，反而增加超过25%。治疗有效率=(CR+PR)/总例数×100%。采用KPS评分表评估患者的健康状况，百分制，分数越高患者健康状况越好。

1.2.4 并发症统计 观察两组患者在治疗过程中出现的并发症主要包括恶心呕吐、骨髓抑制、出血、血压升高，及时对患者进行治疗，统计两组患者并发症发生率。

1.2.5 生存情况及随访 所有患者治疗6周后通过门诊或电话随访，所有患者均随访24个月。记录患者中位无进展生存期(PFS)、中位总生存期(OS)，绘制患者的Kaplan-Meier生存曲线，通过Log-Rank检验比较两组患者的生存期。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，其中计数资料采用百分率描述，组间比较采用2检验，计量资料采用进行描述，治疗前后比较采用重复测量资料，做重复测量方差分析、t检验，采用Log-Rank检验进行生存期分析。P<0.05则说明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VEGF及其受体水平变化 两组患者治疗前VEGF、VEGFR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后VEGF、VEGFR低于两组患者治疗前(P<0.05)，联合组治疗后VEGF、VEGFR低于奥沙利铂组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

项目例数VEGFVEGFR治疗前治疗后治疗前治疗后奥沙利铂组30385.25±50.36226.33±20.6268.82±7.7552.29±8.22联合组30389.06±49.66167.88±10.3669.28±6.6625.63±5.55t值0.29513.8700.24714.890P值0.7690.0010.8060.001

2.2 两组治疗有效率比较 联合组治疗总有效率为86.67%，高于奥沙利铂组的63.33%，差异有统计学意义(2=4.356,P=0.037)。联合组患者治疗后KPS评分高于奥沙利铂组，差异有统计学意义(t=8.177,P=0.001)。见表2。

2.3 两组不良反应比较 联合组患者不良反应为10.00%，低于奥沙利铂组的16.67%，但差异无统计学意义(2=0.578,P=0.448)。见表3。

2.4 两组生存情况比较 联合组患者PFS低于奥沙利铂组，OS高于奥沙利铂组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。联合组患者生存率高于奥沙利铂组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗有效率比较 例(%)

表3 两组患者不良反应率比较 例(%)

表4 两组患者患者PFS、OS比较月

图1 两组生存率比较

3 结论

肺癌晚期患者发生恶性胸腔积液，会造成患者呼吸困难，出现胸闷等压迫症状，如果对患者反复的进行抽液，会增加患者痛苦，同时患者大量蛋白质会丢失，发生肿瘤转移，引发感染等[6-7]。苗凯玲等[8]研究指出，及时对恶性胸腔积液患者进行治疗，能够显著减轻患者临床症状，提高患者的生活质量，采取腔内注药，通过增加药物浓度起到杀死癌细胞的效果，同时能够疏通阻塞的毛细血管和淋巴管，提高治疗效果。

目前恶性胸腔积液发病机制尚未明确，相关研究指出，其发病主要和免疫相关因子以及血管通透性调节因子增加有关[9]。Chen等[10]研究指出，VEGF能够增加血管的通透性，参与恶性胸腔积液的发展。VEGF在低氧或者其他应激条件下会大量产生，在肿瘤中VEGF显示高表达。VEGF能够诱导内皮细胞产生分化，促进细胞间缝隙形成，从而提高浒关通透性[11]。VEGF通过刺激血管内皮细胞，促进新生血管形成，因此是导致恶性胸腔积液发生的重要媒介[12-13]。VEGF可以与VEGF受体进行特异性结合，促进MAPK信号通路激活，在肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用[14-15]。本研究结果显示，奥两组治疗后VEGF、VEGFR水平降低，并且联合组治疗后VEGF、VEGFR低于奥沙利铂组治疗后，说明腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂改善肺癌恶性胸腔积液患者VEGF、VEGFR水平，抑制新生血管形成，同时起到一定的抗癌效果。熊志成等[16]在研究指出，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗突变肺腺癌，能够改善降低VEGF水平，改善肿瘤微环境，与本研究结果保持一致。

目前临床化疗药物的选择原则是对胸膜腔刺激小，治疗肿瘤效果好，可以反复使用。相关研究指出[17-18]，肿瘤导致的恶性胸腔积液治疗效果主要受化疗药物的影响，其主要在患者胸腔中发生间皮纤维化和胸膜粘连。奥沙利铂属于第三代铂类草酸铂药物，能够降低患者的毒副反应。本研究结果显示，联合组治疗总有效率高于奥沙利铂组。说明腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂治疗肺癌恶性胸腔积液，治疗效果显著。于戈等[19]研究也指出，奥沙利铂联合胸腺肽治疗肺癌合并恶性胸腔积液患者，治疗总有效率较高，本研究结果与其保持一致。联合组患者治疗后KPS评分高于奥沙利铂组。说明腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂治疗肺癌恶性胸腔积液，能够提高患者的生活质量。本研究结果显示，奥沙利铂组患者出现的主要并发症是恶心呕吐，与联合组患者出现的主要并发症相比，差异无统计学意义。说明腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂对患者产生的并发症较少，对患者来说安全性较高。马泰等[20]研究指出，胸腔内贝伐珠单抗联合化疗治疗恶性胸腔积液不良反应少，安全性较高，与本研究结果保持一致。本研究结果显示，联合组患者的中位总生存期和生存率较长，说明腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂能够延长患者的生存时间。

综上所述，腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂治疗肺癌恶性胸腔积液的效果显著，能够改善患者VEGF、VEGFR水平，提高患者治疗有效率以及生存率，在临床应用中具有重要意义。腔内注射贝伐珠单抗治疗效果受多种因素的影响，在抗肿瘤全身治疗过程中，疗效有待研究；其次是腔内注射贝伐珠单抗联合奥沙利铂治疗肺癌恶性胸腔积液产生的不良反应与单药治疗无差异，临床安全性需要进行进一步的研究。