ACTH-F节律联合24小时尿游离皮质醇对肾上腺偶发瘤中亚临床库欣综合征的诊断价值*

任敏， 任蕾

1信阳市中心医院内分泌科(河南信阳 464000)； 2郑州大学第一附属医院内分泌科(河南郑州 450052)

肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma,AI)是在其他原因进行的检查中偶然发现的肾上腺占位病变，常没有肾上腺疾病的临床症状。AI的患病率随着年龄的增长而增加，常伴有肥胖、糖尿病或高血压[1]，随着我国人口老龄化及CT、MRI等影像学技术的快速发展，AI的患病率有逐渐增加的趋势。虽然AI多为无功能腺瘤，但5%～20% AI能够自主分泌低水平的肾上腺皮质激素[2]，此时患者虽缺乏典型的库欣综合征的临床表现，但常合并高血压、2型糖尿病及肥胖等代谢性疾病[3]，称为亚临床库欣综合征(subclinical Cushing′s syndrome,SCS)。因此对于AI患者，应仔细排除是否存在SCS。24 h尿游离皮质醇(24h-UFC)、促肾上腺皮质激素-皮质醇(ACTH-F)节律及小剂量地塞米松抑制试验是常用的库欣综合征的筛查试验，在SCS的诊断中具有重要意义[4]。正常肾上腺皮质激素的分泌具有节律性，即早晨8点分泌最高，而下午和夜间分泌较低，AI能分泌皮质激素，抑制垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌，导致皮质激素正常昼夜节律消失。目前国内学者对AI患者SCS诊断的最优内分泌检查的结论尚不统一[5-6]，本研究通过比较SCS患者与无功能腺瘤患者的临床资料，应用ROC曲线分析ACTH-F节律联合24h-UFC对AI中SCS的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2018年3月信阳市中心医院和郑州大学第一附属医院共同诊治的103例伴有SCS的AI患者(SCS组)及78例肾上腺无功能腺瘤患者(NFA组)的临床病理资料。纳入标准：(1)所有患者入院后均详细询问病史并进行全面的体格检查，术前CT等影像学检查无恶性征象；(2)所有患者均手术治疗，术后病理均为肾上腺皮质腺瘤。排除标准：(1)参考术后病理及内分泌功能结果诊断为嗜铬细胞瘤、皮质癌、髓样脂肪瘤、转移癌、醛固酮腺瘤、先天性肾上腺皮质增生症等；(2)合并严重肝肾等脏器功能不全者；(3)合并严重感染性疾病或妊娠；(4)排除其他可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的用药史、外伤史等。本研究经信阳市中心医院和郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准通过，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准与研究方法 AI的诊断标准参考2009年美国内分泌医师学会与内分泌外科医师学会联合指定的指南[7]。SCS诊断标准依据内分泌功能评估实验，即48 h-2 mg/d-小剂量地塞米松抑制试验(48 h-2 mg/d-LDDST)，试验后血皮质醇>1.8 μg/dL。LDDST方法：口服地塞米松2 mg/d，0.5 mg/次，每6 h 1次，持续48 h后晨8:00采外周血测皮质醇(F)。肾上腺无功能腺瘤诊断标准：经术后病理证实为皮质腺瘤，并排除其他功能性腺瘤。24h-UFC：住院后第2天和第3天留取患者24 h尿液送检，测定24h-UFC，结果取2次送检样本的平均值。ACTH-F节律：所有患者禁食12 h后，分别于0:00、8:00及16:00各时间点应用电化学发光法检测患者外周血血清皮质醇和血浆ACTH水平，应用西门子immulite2000全自动免疫发光分析仪及配套试剂进行检测。

2 结果

2.1 SCS组与NFA组患者一般临床特征比较 SCS组与NFA组患者在性别、年龄、体质指数及肿瘤直径间差异无统计学意义(P>0.05)，而两组在肿瘤位置及合并症间差异有统计学意义，SCS组双侧患者明显多于NFA组，SCS组糖尿病、高血压及高脂血症各合并症明显多于NFA组(P<0.05)。见表1。

参数SCS组(n=103)NFA组(n=78)2/t值P值年龄(岁)52.36±10.2550.48±9.750.4370.663性别(例) 男37361.9310.165 女6642体质指数(例) <18.5 kg/m29100.9110.823 18.5 kg/m2≤且3124 <24 kg/m2 24 kg/m2≤且3423 <28 kg/m2 ≥28 kg/m22921肿瘤位置(例) 单侧87756.4540.011 双侧163肿瘤直径(cm)2.71±1.152.84±1.780.8920.374合并症(例) 高血压43203.9910.046 高脂血症38174.7830.029 糖尿病37165.0900.024

2.2 SCS组与NFA组患者24h-UFC、ACTH-F节律、LDDST结果比较 SCS组24h-UFC、F0:00、F8:00、F16:00均显著高于NFA组24h-UFC、F0:00、F8:00、F16:00水平(P<0.05)，SCS组血浆ACTH0:00、ACTH8:00、ACTH16:00水平显著低于NFA组(P<0.05)，见表2。

参数SCS组(n=103)NFA组(n=78)t值P值24h-UFC(nmol)512.23±54.59 327.40±42.6113.1580.000F0:00(nmol/L)162.87±32.0665.91±14.279.3100.000F8:00(nmol/L)415.66±40.71372.48±39.354.6290.000F16:00(nmol/L)279.33±36.56202.11±31.746.0150.000ACTH0:00(pmol/L)1.12±0.211.83±0.302.4720.015ACTH8:00(pmol/L)1.60±0.375.03±0.615.2260.000ACTH16:00(pmol/L)1.14±0.243.21±0.433.6510.000

2.3 各指标诊断SCS的价值 以NFA组为对照组，SCS组为观察组，24h-UFC的曲线下面积(AUC)为0.727(95%CI：0.660～0.798)，最佳切点为472 nmol，敏感度61%，特异度78.1%；F0:00、F8:00、F16:00的AUC分别为0.837、0.592、0.673，F0:00以118 nmol/L为切点时，诊断的准确度最高，诊断的敏感度为80.5%，特异度为77.4%。ACTH8:00的曲线下面积为0.831，当切点为3.1 pmol/L时，诊断的敏感度为81.2%，特异度为74.1%。见图1。

图1 各指标诊断SCS的ROC曲线

3 讨论

AI有多种不同的病理表现，如无功能腺瘤、嗜铬细胞瘤原发性醛固酮增多症等，而其最常见的内分泌综合征是SCS[8]。由于SCS缺乏库欣综合征满月脸、水牛背及紫纹等皮质醇增多的典型临床表现，但其增加患者骨质疏松、代谢综合征及心血管疾病发生率，近年来逐渐受到学者关注。正常人、SCS患者及库欣综合征患者血清皮质醇水平逐渐增多，三者之间存在重叠，无明显的界限[9]，因此有必要深入研究AI患者SCS的定性诊断实验的临床诊断价值。

本研究比较SCS组与NFA组患者一般临床资料，结果SCS组双侧患者明显多于NFA组，SCS组糖尿病、高血压及高脂血症各合并症明显多于NFA组，与以往报道[10]一致，国外研究表明，1%～10%的糖尿病患者或确诊的骨质疏松症患者存在SCS[11]。进一步证明SCS患者虽无皮质醇增多的典型症状和体征，但患者多具有糖尿病、高脂血症等代谢性疾病和高血压等心血管疾病，增加患者脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管并发症的风险，因此，SCS并非完全无症状，有必要在高危人群中筛查SCS，以减少SCS相关疾病的发病率和病死率。

目前临床上对下丘脑垂体肾上腺轴功能评估的实验包括24h-UFC、ACTH-F节律、午夜血清皮质醇、午夜唾液皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验等。各诊断实验具有不同的诊断价值，都存在一定的局限。小剂量地塞米松抑制试验的诊断价值相对较高[12]，但实验步骤繁琐，延长患者住院时间，并且检查结果可能受肝肾功能、药物代谢等因素的影响。24h-UFC是诊断库欣综合征的无创性诊断实验，能够测定患者24 h皮质醇的分泌水平，克服由于激素脉冲式释放导致的单次检测结果波动较大的不足，此外，由于其检测是游离皮质醇的水平，结果不受皮质醇结合球蛋白和药物等因素的影响。本研究中，SCS组患者24h-UFC均显著高于NFA组，结果表明24h-UFC是诊断SCS的一项可靠的筛查试验。我们进一步通过绘制24h-UFC为诊断指标时的诊断价值，AUC为0.727(95%CI：0.660～0.798)，具有中等诊断价值，可用于对肾上腺意外瘤患者SCS诊断的参考。目前对AI患者SCS诊断的最佳24h-UFC切点尚存在争论，本研究中24h-UFC最佳切点为472 nmol，敏感度61%，特异度78.1%，如果以库欣综合征指南中推荐的以正常参考值上限为标准(信阳市中心医院和郑州大学第一附属医院正常参考值上限502.0)，诊断的敏感度52%，特异度为75.1%，其诊断价值提高不明显，需要其他研究证据指导临床决策。以往研究报道5%～30%的AI患者存在ACTH-F节律的异常[13]，本研究中，与NFA组相比，SCS组患者在0:00、8:00、16:00各时间点血皮质醇均分别显著较高，其中皮质醇以0:00差异最为明显，并且0:00血皮质醇的AUC最大，与以往报道[14]一致。表明在各时间点中，午夜血皮质醇对AI中SCS的诊断价值较高，可以作为早期敏感的诊断指标。肾上腺腺瘤分泌的皮质醇可以通过负反馈调节机制抑制下丘脑及垂体，抑制ACTH的合成及释放。本研究中，与NFA组相比，SCS组患者在0:00、8:00、16:00各时间点ACTH显著较低，ACTH以8:00差异最为明显，与以往研究[15]一致，表明SCS时仍然存在该反馈抑制的机制，有助于SCS的诊断。本研究中，ACTH8:00的AUC为0.831，具有较高的诊断价值，ROC曲线中最佳切点为3.1 pmol/L时，明显高于库欣综合征指南中推荐的2.2 pnol/L[9]，其原因可能与血低水平的皮质醇对下丘脑及垂体的抑制作用较弱有关。

综上所述，AI患者中，24h-UFC、ACTH8:00、F0:00对SCS的最佳诊断切点分别为472 nmol、3.1 pmol/L、118 nmol/L，各诊断指标中，诊断价值由高到低依次为F0:00、ACTH8:00、24h-UFC。检测ACTH-F节律、24h-UFC对诊断AI患者中SCS具有一定的临床意义，值得推广应用。