单次静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮对乳腺癌患者术后早期情绪的影响*

周立旺， 毛华洁， 周英

绍兴市妇幼保健院 1麻醉科， 3乳腺科(浙江绍兴 312000)； 2宁波市鄞州区第二医院麻醉科(浙江宁波 315040)

乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤，多数需要手术治疗。手术创伤、疼痛及形体改变带来的恐惧、担忧常常导致患者出现焦虑、抑郁等负面情绪。但目前还没有一种有效的干预措施治疗围手术期抑郁状态[1]。经典抗抑郁药对抑郁症疗效良好，但至少也要2～4周才能有效缓解患者的抑郁症状。对于乳腺癌围术期的患者，如不能及时缓解抑郁情绪，将极大地影响其术后恢复和远期康复。氯胺酮是一种非竞争性、高亲和力的NMDA受体拮抗药，是临床上常用的静脉麻醉药，兼有镇痛、镇静和麻醉作用[2]，可通过术前、术中和术后给药[3]。氯胺酮用于抑郁症的治疗已被广泛研究[4-5]，但氯胺酮能否迅速改善患者围术期抑郁状态的报道还比较少见，特别是通过手术结束时单次静脉给药这种给药方式。因此本研究拟观察单次静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮对乳腺癌患者术后早期情绪的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院伦理委员会批准并与患者签署知情同意书，选取2017年10月至2018年12月在我院行择期乳腺癌改良根治术的女性患者80例，年龄45～66岁，体重45～75 kg。美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。所有患者按随机数字表法分为两组，每组40例。排除标准：有精神病史，有心、肺、肝肾等重要脏器重大疾病者，既往有吸毒史者，有氯胺酮禁忌证或对氯胺酮和阿片类药物有过敏史者。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

组别例数年龄(岁)身高(cm)体重(kg)ASA分级(例)Ⅰ级Ⅱ级氯胺酮组4051.5±4.3160.3±3.255.5±4.2364对照组4050.2±3.7161.5±2.856.3±3.7355

1.2 方法 所有患者术前禁食6 h，禁饮2 h，进手术室后开放外周静脉通路，连接监护仪，监测无创血压(NIBP)、心电图(ECG)、脉搏氧饱和度(SpO2)、心率(HR)和脑电双频指数(BIS)。所有患者均在全身麻醉下完成手术。麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，待患者下颌松弛后行气管插管。连接麻醉机行机械通气，潮气量 8 mL/kg，呼吸频率12次/min，吸呼比1∶2，维持患者呼吸末二氧化碳分压(PETCO2)在35～45 mmHg。术中间断追加顺式阿曲库铵，静脉泵注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)行麻醉维持，术中BIS值维持在40～60。缝皮时停用全麻药物。手术结束时连接静脉镇痛泵，镇痛泵方案：芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号1171002 规格2 mL∶0.1 mg)20 μg/kg+昂丹司琼(齐鲁制药有限公司，批号171204A01 规格2 mL∶4 mg)8 mg+生理盐水稀释至100 mL，持续剂量2 mL/h，单次剂量2 mL，锁定时间15 min。手术室内药房人员将一支氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：20101105 规格2 mL∶0.1 g)稀释至50 mL，并按分组情况将装有配制好的氯胺酮(氯胺酮组)或生理盐水(对照组)的50 mL无菌针筒分配给麻醉医生，由麻醉医生在镇痛泵连接前为患者单次静脉注射0.4 mg/kg氯胺酮或生理盐水。由护士采集患者术后各项数据，麻醉医生和护士均不知患者分组情况。

1.3 观察指标 记录两组患者一般情况、术前及术后48 h患者焦虑自评量表(SAS)评分、抑郁自评量表(SDS)评分[6]、QoR-40调查问卷评分[7]，记录两组患者术后6、12、24、48 h的VAS评分(用数字0～10表示，0分表示完全无痛，10分表示难以忍受的剧痛)、Ramsay镇静评分(1分：烦躁不安；2分：安静、合作；3分：能听从指令，嗜睡；4分：入睡，可唤醒；5分：对刺激反应迟钝；6分：对刺激无反应)及术后患者恶心呕吐、头痛眩晕等不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 手术时间 氯胺酮组和对照组患者手术时间分别为(142.5±11.3)min和(138.8±15.3)min，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 SAS评分、SDS评分和QoR-40评分比较 两组患者术前SAS评分、SDS评分和QoR-40评分差异无统计学意义(P>0.05)；术后48 h，氯胺酮组SAS评分和SDS评分明显低于对照组(P<0.05)，氯胺酮组患者 QoR-40评分明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

组别SAS评分SDS评分QoR-40评分术前术后48 h术前术后48 h术前术后48 h氯胺酮组47.5±6.735.3±5.5∗55.8±4.342.5±6.2∗173.1±10.5148.6±12.4∗对照组47.3±7.145.4±6.6 56.1±4.551.8±5.0176.5±11.3140.2±14.8

*与对照组比较P<0.05

2.3 VAS评分、Ramsay评分的比较 两组患者各个时间点VAS评分、Ramsay评分的比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

项目组别6 h12 h24 h48 hVAS评分氯胺酮组3.4±0.23.2±0.3 3.0±0.12.5±0.2对照组3.5±0.43.3±0.53.0±0.22.5±0.3Ramsay评分氯胺酮组1.6±0.42.0±0.22.5±0.22.4±0.3对照组1.5±0.22.1±0.32.4±0.72.5±0.2

2.4 术后不良反应的比较 两组患者术后不良反应情况的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者术后不良反应情况的比较 例(%)

3 讨论

乳腺癌患者在接受治疗的过程中容易产生一系列的负性情绪，如焦虑、易怒抑郁等[8]。术后的炎症反应程度与患者的抑郁状态呈正相关[9]，一旦围手术期抑郁状态发作，患者应激水平降低，住院时间延长，甚至术后病死率增加[10]。因此对于乳腺癌术后患者医务人员不仅要治疗其生理疼痛，更要关注她们术后的心理情绪改变，以防止术后抑郁的发生，这也更符合舒适化医疗的理念。氯胺酮是目前已知的单一用药就能产生明显抗抑郁作用的治疗药物[11]，是围术期抗抑郁药物的优先选择。其抗抑郁的可能机制为：氯胺酮可通过抑制真核细胞延长因子2的磷酸化，同时激活AMPA受体和NMDA受体的信号通路，迅速引起突触内大量谷氨酸的神经传递，促进脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和突触形成[12]。氯胺酮参与调控突触的可塑性可能也是其快速抗抑郁的原因之一[13]。氯胺酮抗抑郁作用效果可持续长达 7 d左右[14]。但麻醉剂量的氯胺酮常会导致患者出现噩梦、惊厥、谵妄、幻觉等精神症状，同时还伴随循环系统、神经系统的不良反应[15]，这极大程度地限制了氯胺酮的临床使用。循证证据表明，单次亚麻醉剂量氯胺酮具有快速的抗抑郁作用，并能提高难治性抑郁症的治愈率[16-17]。在2017年的一份关于氯胺酮抗抑郁作用研究的专家共识[18]中已经明确指出，小剂量氯胺酮即有明显的抗抑郁效果，当氯胺酮有效血药浓度为70～200 μg/L时即可发挥抗抑郁作用，远低于其作为麻醉剂使用的血药浓度(2 000～3 000 μg/L)。因此此次研究我们采用亚麻醉剂量的氯胺酮在手术结束时单次静脉注射。

有文献报道亚麻醉剂量氯胺酮可产生良好的镇痛作用[19]，但本研究结果中，两组患者各个时间点VAS评分、Ramsay评分的比较并无明显差异，这可能与氯胺酮的药代动力学(半衰期小于3 h)有关，也可能是因为两组患者术后都使用了镇痛泵，掩盖了亚麻醉剂量氯胺酮的镇痛和镇静作用。本研究采用SAS评分和SDS评分来评价患者术后焦虑和抑郁的程度，SAS量表包括20项评分，总分80分，分值越高表示患者的焦虑程度越重；SDS量表包括20项，总分80分，分值越高表示患者抑郁程度越重；用QoR-40调查问卷评分来评价患者术后恢复质量，QoR-40调查问卷由舒适度、情绪、自理能力、心理支持、疼痛情况五部分评分组成，得分越高说明恢复越好。从结果来看两组患者术前 SAS评分、SDS评分、QoR-40评分无明显差异，说明两组患者术前情绪状态具有可比性。术后48 h是患者最容易发生情感和认知障碍的时间节点[20]，而氯胺酮在注射后40 min即开始起效，24 h内可快速改善抑郁症状，并在其后的72 h内持续改善抑郁症状[21]。本研究结果中，氯胺酮组患者术后48 h SAS评分、SDS评分明显低于对照组，术后48 h氯胺酮组患者 QoR-40评分明显高于对照组(P<0.05)。这说明亚麻醉剂量的氯胺酮对乳腺癌术后患者抗抑郁/焦虑情绪作用显著，并通过改善患者情绪提高了术后恢复的质量。两组患者其他不良反应的比较无明显差异，说明0.4 mg/kg亚麻醉剂量的氯胺酮单次静脉注射并不会增加不良反应的发生率。

我们的研究也存在几个局限性：第一，我们只观察了一种亚麻醉剂量(0.4 mg/kg)的氯胺酮单次静脉注射应用的临床效果，此剂量是否为最佳剂量有待后续进一步研究；第二，由于缺乏术后单剂量氯胺酮的相关研究，本试验术后单次静脉注射氯胺酮是否为最佳给药时机和途径也需要更多的数据来做进一步研究。

综上所述，单次静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮可明显改善乳腺癌患者术后早期情绪反应，有利于患者术后快速康复。