变应性支气管肺曲霉病13例临床分析

王琳琳， 孙异锋， 周锦桃

苏州大学附属太仓医院呼吸内科(江苏苏州 215400)

变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原(主要是烟曲霉)发生变态反应所引起的一种肺部疾病[1]。ABPA常在患有慢性哮喘或囊性纤维化患者的基础上发生，其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管扩张。该病临床少见，且症状体征缺乏特异性，在临床中易导致误诊及漏诊[2]，在发展中国家，25%～30%的ABPA患者被误诊为肺结核[3],从而延误治疗，影响预后。我们通过对13例ABPA患者的临床资料进行回顾性分析，以期提高对ABPA的认识，避免误诊误治。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2013年9月至2018年5月确诊的13例ABPA患者的临床资料，其中男7例，女6例，男女比例1.2∶1。年龄56～86岁，中位年龄72岁。吸烟者8例，非吸烟者5例。其中11例患者存在基础疾病，基础疾病主要有哮喘(4例)、支气管扩张(5例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(1例)、肺结核(1例)、脑血管意外(1例)。确诊ABPA前其中被误诊为支气管扩张4例，肺癌4例，单纯哮喘2例，肺炎1例，弥漫性泛细支气管炎1例，急性嗜酸性粒细胞性肺炎1例。

1.2 入选标准 筛选标准为2013年国际人类和动物真菌学会(ISHAM)专家提出的ABPA诊断标准[4]，须具备以下3项中至少2项。第1项，相关疾病：(1)哮喘，尤其是难治性哮喘或重症哮喘；(2)其他：支气管扩张症、COPD、肺囊性纤维化等。第2项，必需条件：同时具备(1)血清烟曲霉特异性IgE(sIgE)升高(>0.35 kUA/L)或烟曲霉皮试速发反应阳性；(2)血清总IgE(TIgE)升高(>1 000 U/mL)，若满足其他条件，TIgE<1 000 U/mL也可考虑诊断。第3项，其他条件：(1)外周血嗜酸性粒细胞数(EOS)>0.5×109·L-1；(2)影像学与ABPA一致的肺部阴影，包括一过性病变及持久性病变，一过性病变有实变、结节、指套征、牙膏征、游走性阴影等，持久性病变有支气管扩张、肺胸膜纤维化等；(3)sIgG抗体或沉淀素阳性。

1.3 方法 收集患者的临床资料，通过对其临床表现、实验室检查、影像学特点、误诊疾病、治疗方法及转归进行回顾性分析。

2 结果

2.1 临床表现 主要临床表现为咳嗽咳痰13例，气促10例，发热2例，咯血1例，有5例患者伴有低氧血症，其中2例存在呼吸衰竭(血气分析氧分压<60 mmHg)。

2.2 实验室检查 13例患者的外周血EOS比例及绝对值、TIgE、sIgE均存在不同程度的升高，经治疗后可表现为不同程度的下降。其中9例患者外周血癌胚抗原(CEA)存在不同程度升高，部分患者经治疗后随访可见数值较前下降(表1)。

表1 13例ABPA患者的主要实验室检查结果

*正常范围为0.00～6.00 ng/mL

2.3 辅助检查 13例ABPA患者的胸部CT主要表现为中心性支气管扩张(图1、2)、黏液栓(图1～3)、指套征(图2、4)、两肺多发斑片浸润影(图5、6)、囊状支气管扩张(图1)、肺不张(图7)。多例患者同一胸部CT中有数种影像学改变同时存在，其中中心性支气管扩张7例、支气管黏液栓6例，指套征5例，囊肿支气管扩张2例，斑片浸润影4例，肺不张1例。13例患者中有2例行纤维支气管镜检查，1例提示右下叶基底段B9、B10开口处见表面光滑痰栓阻塞管口，无法窥见各段及亚段开口(图8)；活检病理为少量肺组织慢性炎伴支气管上皮细胞增生(图9)。另1例未见明显异常。

右肺中心性支气管扩张(白色箭头所示)，支气管黏液栓(红色空心箭头所示)以及左肺囊状支气管扩张(红色实心箭头所示)

图1右肺中心性支气管扩张、支气管黏液栓、左肺囊状支气管扩张CT图

右肺静脉曲张样中心性支气管扩张(白色箭头所示)，指套征(红色空心箭头所示)以及右肺支气管黏液栓塞(红色实心箭头所示)

图2右肺静脉曲张样中心性支气管扩张、指套征、右肺支气管黏液栓塞CT图

右肺支气管黏液栓，增强CT下显影无增强(箭头所示)

右肺支气管黏液栓，呈指套样，易误认为肺部占位(箭头所示)

图4右肺支气管黏液栓CT图

右肺多处斑片渗出影

治疗6个月后复查，患者斑片渗出影基本吸收

左肺不张、右肺支气管黏液栓，呈指套样，易误认为肺部占位(箭头所示)

图7左肺不张、右肺支气管黏液栓CT图

图8 右下叶基底段支气管痰栓堵塞(支气管镜检查)

2.4 治疗及预后 13例患者均给予口服糖皮质激素治疗，起始剂量为泼尼松每天0.5 mg/kg，其中3例联合伊曲康唑200 mg，2次/d，临床症状均有不同程度好转，复查血常规可见外周血EOS比例及绝对值均较前明显下降(表1)。出院后有8例患者我院定期随访，5例外院随访。我院随访的8例患者中，7例患者在2周后糖皮质激素减量为每天0.25 mg/kg，8周后减为泼尼松5 mg/d一次口服治疗。1例患者因高龄伴有骨质疏松在出院2周后停用糖皮质激素。口服泼尼松治疗8周后，该7例患者复查胸部CT均可见肺部病灶不同程度吸收好转。其中1例患者在随访6个月后复查胸部CT病灶基本吸收(图6、7)。在随访过程中，7例患者TIgE均有不同程度下降。另外，本组13例患者中，有9例患者出现不同程度的外周血CEA升高，经治疗后8例患者复查CEA可见数值较前下降(表1)。

大量淋巴细胞浸润，支气管上皮细胞增生

3 讨论

ABPA常继发于哮喘，哮喘患者的ABPA发病率达4%，严重哮喘患者的ABPA发病率则高达11%[5]。本组13例患者中存在哮喘基础疾病有4例。此外，ABPA还好发于囊性纤维化、支气管扩张、COPD以及原发性纤毛不动综合征[6]等疾病。ABPA在囊性纤维化患者中的发病率可达到15%[7]。目前全世界有超过500万的ABPA患者。引起ABPA的真菌主要是烟曲霉，其包含大约200种能够诱导免疫球蛋白反应的抗原蛋白和80种过敏性蛋白[8]。烟曲霉引起的肺部疾病取决于宿主的免疫状态，ABPA中Th2免疫应答反应提示先天性PRR、CD4+Th1和Th17细胞存在应答异常[9]。最新的研究表明，ABPA的发病机制与编码S12N的纯合CARD9突变相关[10]。CARD9S12N介导C型凝集素受体(CLR)诱导的非经典转录因子核因子-κB(NF-κB)亚基RelB的激活，其启动肺泡巨噬细胞中细胞因子白细胞介素-5(IL-5)的产生，用于募集嗜酸性粒细胞以驱动Th2细胞介导的过敏反应。ABPA的临床表现多样，缺乏特异性，常见的症状有咳嗽、咳痰、气促。咳出暗褐色或黑色的痰栓对ABPA的诊断有提示作用，有助于临床上尽早诊断。此外，还可见发热、咯血、胸痛等症状，本文中13例患者的临床表现中全部存在咳嗽、咳痰，有10例患者存在气促。

ABPA的实验室检查主要有血清TIgE测定、烟曲霉sIgE测定、烟曲霉血清沉淀素或sIgG测定、烟曲霉皮肤点刺试验、外周血EOS、痰液检查等，根据前文所述的2013年ISHAM最新诊断标准，TIgE>1 000 U/mL作为诊断ABPA的重要依据之一。TIgE水平也是治疗后随访的最重要的免疫学指标之一，一项研究显示，在ABPA随访中，TIgE是监测治疗反应的有效方法，而sIgE的效用有限[11]。sIgE是ABPA特征性的指标，是诊断ABPA最敏感的指标，Agarwal等[12]学者认为，所有哮喘和囊性纤维化患者应定期使用烟曲霉特异性IgE水平筛选ABPA。外周血EOS，检查快捷、方便，但对于诊断ABPA缺乏敏感度及特异度。对于与哮喘难以区别的ABPA，Agarwal等[13]学者认为，以TIgE 2 347 IU/mL、sIgE 1.91 kUA/L、EOS 507个/μL为最佳界定值，可用于区分ABPA和哮喘，3个指标的敏感度、特异度别为87%、81%，99%、87%以及79%、76%。相应的AUC值分别为0.95、0.90和0.82。而3个指标联合检测则可达100%的特异度。此外，一项研究表明，在TIgE>1 000 U/mL的哮喘患者中，与合并过敏性疾病的哮喘患者相比，无过敏性疾病的患者ABPA发病率明显升高，提示在考虑ABPA的诊断时，准确的过敏史存在一定的参考价值[14]。近期研究发现，还可使用真菌过敏原成分的测试来帮助诊断ABPA[15]。血清CEA指标在ABPA治疗前升高，经治疗后可下降，其水平与TIgE水平呈正相关，可作为评估ABPA治疗疗效及随访的一项有效指标，究其原理可能与ABPA患者其支气管和肺泡存在慢性炎症，以及肺泡的损伤引起CEA转入静脉血，从而引起血清CEA升高[16]。在临床上，CEA作为肿瘤标记物，它的升高提示临床医师需警惕患者存在恶性肿瘤可能，尤其是患者胸部CT存在支气管黏液栓、指套征等征象，使之难以与肺部肿瘤相鉴别，为临床诊治带来困难。因此，当患者外周血CEA升高同时胸部CT可见指套形占位时，除了考虑肺部肿瘤可能外，尚需考虑到ABPA的可能。本组病例有9例患者在治疗前出现不同程度的CEA升高，治疗后有8例患者可见CEA值下降，经6个月至3年不等的随访，该9例患者中尚无恶性肿瘤的发现，提示ABPA患者外周血CEA的升高暂无作为恶性肿瘤危险因素的依据。

高分辨CT在诊断ABPA中起着重要的作用。常见的CT表现有：(1)中心性支气管扩张。扩张的支气管位于叶、段、亚段支气管，位于肺野的中内2/3，为ABPA相对特征性改变，可作为一项重要的诊断依据，本组病例存在中心性支气管扩张改变的有7例。(2)黏液栓。位于扩张的支气管腔内，呈指套样、牙膏状等，本文中有6例患者存在黏液栓，该征象为ABPA的最特异的CT征象[17]，ABPA的黏液栓为高密度黏液栓塞，CT值>70 Hu可作为其截点值[18]。研究表明，ABPA患者管腔内EOS通过释放胞外诱捕网(ETs)而死亡的机制(ETosis)释放了大量丝状染色质纤维直接与烟曲霉相互作用，利用“诱捕和杀死”机制对非吞噬性病原体呈现先天性免疫反应，提高嗜酸性黏液的黏度，这种新的观点认为，ABPA是一种管腔嗜酸细胞增多性疾病，伴有ETosis/ETs，造成气道黏液堵塞[19]。(3)其他。如斑片浸润影、树芽征、肺不张、肺纤维化、胸膜增厚等，缺乏特异性。罕见表现为肺萎缩[20]。

ABPA的治疗目标主要是控制哮喘症状，预防急性发作，避免复发及出现肺部结构破坏等并发症。糖皮质激素为ABPA重要的治疗手段，对于新发的及复发的活动性ABPA患者泼尼松起始剂量为每天0.5 mg/kg，2周后减为0.25 mg/kg，维持4～6周，后根据病情每2周减量5～10 mg，总疗程一般6个月以上。对于慢性激素依赖性患者则可能需长期小剂量口服激素维持治疗，吸入糖皮质激素不作为首选，单独使用无临床获益[21]。抗真菌治疗在急性期可减轻患者体内真菌抗原对机体的刺激，有利于控制气道和肺内炎性反应，并减少糖皮质激素用量，首选伊曲康唑，成人患者用量为200 mg口服，2次/d，疗程4～6个月。对于伊曲康唑无效的患者，可选用伏立康唑、泊沙康唑作为二线抗真菌治疗。有文献[22]提出，在降低血清曲霉菌IgE方面，泊沙康唑优于其他三唑类。在本组13例患者中，有3例患者合并使用了伊曲康唑，10例患者单独使用糖皮质激素，临床上均得到好转，究其原因，我们推测是否抗真菌治疗在ABPA治疗中为糖皮质激素的重要辅助手段而非必要措施？近年来有多位学者报道了奥马珠单抗用于治疗ABPA，可改善临床症状，减少激素用量[23-29]。近期还有学者[30]发现了蜂胶提取物可用于治疗ABPA。

ABPA是由真菌过敏引起的终身疾病，虽然对初始治疗的反应很好，但在ABPA患者中有很高的复发性加重倾向[3]。其复发率可达48%[1]，故定期随访具有重要意义。ABPA患者开始治疗后，应每6周随访1次，定期复查血清TIgE、EOS、胸部CT等，如果TIgE较基线水平升高2倍以上，即便没有出现临床症状或新发肺部浸润阴影，仍提示复发，需再次按急性发作规范治疗。

综上所述，ABPA发病率低，临床表现多样且缺乏特异性，易导致误诊为肺癌、哮喘、结核、支气管扩张等疾病，主要漏诊原因是临床医生缺乏临床经验，对不合并哮喘的ABPA患者诊断率低，另一个原因是临床医生通常凭借是否存在EOS增加和血清IgE<1 000 U/mL来排除ABPA[2]。当患者出现咳喘症状伴有胸部CT中心性支气管扩张、黏液栓塞等表现时，需考虑到ABPA的可能，尽早完善血清TIgE、曲霉sIgE、EOS等检查进一步明确。ABPA患者常伴外周血CEA升高，考虑与气道内慢性炎症相关，需与肺部恶性肿瘤相鉴别。近年来，由于抗生素、糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂等的广泛应用及诊断水平的提高，ABPA发生率呈升高趋势，提高对该疾病的认识有助于早诊断，早治疗，减少并发症，改善患者预后。