脑损伤后慢性意识障碍患者甲状腺激素水平与预后的关系*

吕威， 何艳斌， 陈炎， 郭叶群， 虞容豪， 谢秋幼△

1南方医科大学第一临床医学院(广东广州 510515)； 2广东省工伤康复医院颅脑损伤康复科(广东广州 510440)； 3中国人民解放军南部战区总医院高压氧与神经康复中心(广东广州 510010)

近年来，随着医疗技术的进步，许多脑损伤后的患者得以幸存，但部分患者发展成为慢性意识障碍。国外研究显示每10万人口有植物状态患者0.2～6.1人，微意识状态患者1.5人[1]，而国内人口基数大，初步估计我国每年新增意识障碍患者超过10万[2]，对慢性意识障碍患者的诊治是一项重要而又艰难的工作。多项研究显示，脑损伤后甲状腺激素水平会发生改变，并且影响卒中或外伤后的功能预后[3-5]，但甲状腺激素与脑损伤后慢性意识障碍患者的意识预后之间的关系，文献鲜有报道。本研究对25例脑损伤后慢性意识障碍患者的甲状腺激素水平进行分析，探寻甲状腺激素水平与意识预后的关系，进一步为意识障碍患者的诊治和预后评估提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月至2019年1月在我科住院的慢性意识障碍患者25例，其中男19例，女6例，年龄21～63岁，平均(43.44±12.17)岁，脑外伤9例，非脑外伤16例，入院时昏迷恢复量表修改版(coma recovery scale revised，CRS-R)评分3～12分，平均(5.56±1.96)分。

纳入标准：(1)入院时经CRS-R诊断为植物状态(vegetative state，VS)或微意识状态(minimally conscious state，MCS)；(2)经头颅MRI或CT明确患者存在局灶性或广泛性脑损伤；(3)病程≥28 d，且≤180 d。

排除标准：(1)生命体征不稳定患者；(2)既往有神经系统疾病患者；(3)既往有垂体、肾上腺、甲状腺或性腺等内分泌疾病病史及治疗史者；(4)严重感染、肝肾功能不全患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及预后评估 按照病程6个月时患者的GOS评分分为预后较好组(good outcome group)和预后不良组(poor outcome group)。GOS≥3分为预后较好，即意识恢复；GOS≤2分为预后不良，即意识未恢复。

1.2.2 激素检测指标 甲状腺激素检测采用放射免疫分析法(DXI-800化学分析仪、试剂来自美国贝克曼库尔特公司)。所有患者于入院48 h内清晨抽取静脉血8 mL，分离血清，置入-20℃冰箱冷冻保存。游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)参考值为3.1～6.8 pmol/L，游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)参考值为12～22 pmol/L，促甲状腺激素(thyrotrophin，TSH)参考值为0.27～4.2 mIU/L。

2 结果

2.1 各组患者基础资料及甲状腺激素水平的比较 预后不良组与预后较好组相比，两组的年龄、性别、病因及入院时CRS-R评分差异无统计学意义(P>0.05)。预后不良组FT3、FT3/FT4水平比预后良好组有不同程度下降，差异有统计学意义(P<0.05)，FT4、TSH水平与预后较好组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

项目全组(n=25)预后较好组(n=7)预后不良组(n=18)t/2值P值男性[例(%)]∗19(76.0)6(85.7)13(72.2)-0.637创伤性脑损伤[例(%)]∗9(36.0)3(42.9)6(33.3)-0.673年龄(岁)43.44±12.1743.57±11.2543.39±12.83-0.0330.974首次CRS-R评分5.56±1.966.14±1.075.33±2.20-0.9250.365FT3(pmol/L)4.09±1.024.95±0.563.75±0.96-3.0930.005FT4(pmol/L)17.44±4.3318.76±2.4016.93±4.85-0.9430.356FT3/FT40.24±0.040.27±0.020.23±0.04-2.1170.045TSH(mIU/L)3.24±1.713.23±1.803.25±1.730.0240.981

*Fisher确切概率检验

2.2 甲状腺激素水平与GOS评分的相关分析 为检测甲状腺激素对脑损伤后慢性意识障碍患者预后的影响，将甲状腺激素与病程6个月时的GOS评分进行相关分析。Pearson相关分析显示，FT3与GOS评分呈正相关(r=0.542，P=0.005)，FT3/FT4与GOS评分呈正相关(r=0.404，P=0.045)，FT4(r=0.193，P=0.356)和TSH(r=-0.005，P=0.981)与GOS评分无相关关系。

2.3 甲状腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的ROC分析 以意识状态是否恢复为状态变量，以甲状腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH为检验变量进行绘制ROC曲线(图1)。ROC曲线显示FT3、FT4、FT3/FT4和TSH在脑损伤后慢性意识障碍的AUC分别为0.857、0.722、0.794、0.488。见表2。

3 讨论

神经内分泌的深入研究发现，脑损伤与神经内分泌之间存在紧密联系。但有关脑损伤后慢性意识障碍与甲状腺激素之间的研究甚少。Sannita[6]指出意识障碍患者的反应能力如视觉追踪与甲状腺激素、性激素及皮质激素等有关。Tenedieva等[4]研究也发现甲状腺激素在重型颅脑损伤昏迷患者脱离昏迷期时存在临界点，动态监测甲状腺激素可反映患者意识水平变化。本研究旨在验证慢性意识障碍患者甲状腺激素与预后的关系，研究表明低FT3、FT3/FT4影响慢性意识障碍患者的预后，可作为判断预后的指标之一。

图1 甲状腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的ROC曲线分析

因素AUC标准误P值95%CIFT30.8570.0750.0060.711～1.000FT40.7220.1070.0900.513～0.931FT3/FT40.7940.0900.0250.618～0.969TSH0.4880.1220.9280.248～0.728

既往对脑卒中和创伤性脑损伤患者研究发现，低FT3与神经功能预后及疾病严重程度相关。Saki等[7]发现T3、T4降低与疾病严重程度GCS(glasgow coma scale)评分相关，GCS评分越低，T3、T4水平越低，T4与病死率相关。Ataolu、Suda等[8-9]发现仅低FT3与脑损伤的功能预后(如改良Rankin量表评分)有关，FT4、TSH与GCS评分及病死率无关。以上研究均表明T3影响脑损伤患者的功能恢复，但功能的恢复必须以意识恢复为前提，T3与意识恢复之间可能存在某种联系。本研究分析预后较好组和预后不良组两组意识障碍患者FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的差异，研究结果表明，预后不良组FT3、FT3/FT4水平显著低于预后较好组，差异有统计学意义(P<0.05)，而TSH、FT4无显著下降，呈典型的低T3综合征表现[10]，与Ataolu等[8]研究结果基本一致，与Suda等[9]研究结果有所出入，未出现T4水平下降。但Gottardis等[11]通过比较重型脑外伤患者幸存组和死亡组FT3、FT4、TSH的水平，发现并无早期预测预后价值，与本研究结论相反。本研究结论与Saki、Gottardis等[7,11]结论不同，原因可能与样本量、研究目标人群、研究设计、预后指标等不同有关。既往研究表明原发性脑损伤和继发性脑损伤均可使T4转化成为T3障碍[12-13]，造成低T3的现象，在本研究中两组患者均是脑损伤后意识障碍患者，均有导致低T3的危险因素，在控制好年龄、性别、病因、入院时CRS-R评分等因素后，预后不良组FT3、FT3/FT4水平仍然低于预后较好组，FT3、FT3/FT4有可能影响意识障碍的预后。

Tolli等[14]通过对117例脑损伤患者1年的预后随访，发现甲状腺激素T3水平与扩展版GOS评分呈正相关关系。Neidert等[15]对281例缺血性脑卒中患者研究也发现：T3、TSH与美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)呈负相关，FT4与NIHSS评分无相关关系。虽然以上研究预后评估指标不同，结论有差异，但均说明了甲状腺激素与预后存在联系。本研究将FT3、FT3/FT4与患者病程6个月时的GOS评分作Pearson相关分析，结果显示两者均呈正相关关系，与Tolli等[14]研究基本一致，尽管与Neidert等研究有所出入，未能提示TSH与预后评分相关，但均提示FT3与预后存在关联，符合本研究的结果。通过ROC分析，入组患者FT3、FT3/FT4的AUC分别为0.857、0.794，表明FT3、FT3/FT4对脑损伤后慢性意识障碍患者意识预后的判断有一定帮助。

既往研究发现，甲状腺激素T3能够通过转录或非转录机制抗谷氨酸毒性[16]，对神经元及神经胶质细胞具有保护作用，能够促进神经元的再生、成熟以及轴突髓鞘化[17]，并且甲状腺激素能够指导神经元迁移，参与大脑的连接和突触的重塑[5]。因此，甲状腺激素是神经再生和修复的内分泌微环境重要成员，能够参与神经网络的构建。而目前认为意识障碍是一种功能性失联系综合征，脑损伤后残存的脑区间缺乏有效的连接和整合来支撑剩余的意识[18]。本研究中预后较好组FT3水平明显高于预后不良组，且FT3水平与预后GOS评分呈正相关关系，因此较高FT3水平的患者可能更有利于意识的恢复。推测甲状腺激素能够影响意识的进程，促进后期意识的恢复。

鉴于低FT3与不良预后密切相关，有专家提出激素替代疗法。有研究发现给予甲状腺素替代治疗能够改善神经功能和认知[19-21]。然而也有学者持不同的意见，低T3综合征是机体对抗脑损伤后过度能量消耗的自我保护反应，若给予甲状腺素治疗，可使机体的代谢增加出现负氮平衡，加重机体对蛋白的消耗，加重病情并不能改善患者预后[22]。未来有待更多研究进一步明确替代治疗是否有益于意识障碍患者意识的康复。

本研究不足之处在于这仅仅是一个横断面研究，纳入病例数偏少，尚需进一步扩大样本、多中心研究，而且无法排除发病前是否有隐匿性甲状腺炎或体内其他激素对甲状腺激素的影响，另外本研究仅评估患者入院时的甲状腺激素水平，未能做到动态随访。尽管存在以上局限性，但本研究发现FT3以及FT3/FT4与脑损伤后慢性意识障碍患者的意识预后相关，对判断意识预后有一定的评定价值。故对脑损伤后慢性意识障碍患者应动态监测甲状腺激素水平。