骨化三醇联合降糖药物对2型糖尿病肾病患者的疗效分析

王加英，朱炜炜，万 意

(苏州科技城医院1肾内科，2放射科,江苏 苏州 215153；3苏州九龙医院肾内科，江苏 苏州 215021)

随着生活习惯、饮食习惯等的改变，2型糖尿病发病率越来越高[1-3]，且有年轻化趋势，2型糖尿病早期常无明显症状，或仅有多饮多尿多食等症状，容易被患者忽视。在长期的病程中，许多患者依从性差，不按时服药，进而导致一系列并发症，其中糖尿病肾病是2型糖尿病常见的并发症[4-6]，如控制不良，可逐渐发展至终末期肾病，死亡率较高。目前对于糖尿病肾病患者，尚无较好的治疗方法，只能通过控制血糖、血压、血脂等，延缓其病情发展，目前有研究显示，骨化三醇可以抑制糖尿病患者炎症水平[7-8]，炎症是2型糖尿病患者动脉粥样硬化的主要原因之一，而小动脉病变又是肾小球滤过率下降的主要原因，因此骨化三醇联合降糖药物治疗，可能有利于延缓糖尿病肾病患者病情发展，改善预后。本研究旨在探讨骨化三醇联合降糖药物对2型糖尿病肾病患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2017年1月-2018年6月苏州科技城医院收治的2型糖尿病肾病患者160例，将患者随机分为观察组(n=80)和对照组(n=80)。两组患者年龄、性别、病程、体质指数及高脂血症、吸烟史、嗜酒史等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。(见表1)。本研究已经征得本院伦理委员会批准。纳入标准：(1)2型糖尿病；(2)糖尿病肾病；(3)年龄18～85岁；(4)同意参与本研究；(5)在本院治疗，并接受观察。排除标准：(1)恶性肿瘤；(2)肝功能不全；(3)肾小球肾炎等原发性肾功能损伤；(4)心脑肺重大病变；(5)感染；(6)甲状腺功能异常；(7)溃疡性结肠炎等免疫系统疾病；(8)原发性高血压；(9)肾、输尿管等结构异常；(10)其他重大病变。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法患者入院后，嘱其控制饮食、鼓励适度运动，并对其进行健康知识宣教。两组患者均给予降糖药物治疗(二甲双胍、阿卡波糖、格列美脲等)。两组患者血糖控制目标：空腹血糖7.8～10.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.8～13.9 mmol/L，糖化血红蛋白<8.5%，如患者血糖控制不理想，可给予胰岛素皮下注射。观察组在此基础上给予骨化三醇胶丸(青岛正大海尔制药有限公司，规格：0.25 μg/丸，批号：H20030491)，1丸/次，1次/d。总治疗时间为6个月。两组患者降糖药物和联用胰岛素情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者降糖药物使用情况

1.3 观察指标(1)血清炎性因子：超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；(2)肾间质炎症：尿IL-18、IL-1；(3)肾功能指标：尿微量蛋白、尿素氮、肌酐、肾小球滤过率；(4)血糖控制情况：空腹血糖、糖化血红蛋白；(5)骨密度和血钙。

1.4检测方法(1)hs-CRP、TNF-α：取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心，取上层血清，ELISA法检测hs-CRP、TNF-α；(2)尿IL-18、IL-1：取中段尿5 mL，3 000 r/min离心，取上层清液，ELISA法检测尿IL-18、IL-1；(3)尿素氮、肌酐、血钙、糖化血红蛋白、空腹血糖：采用全自动生化分析仪进行检测；(4)尿微量蛋白：24 h尿微量蛋白定量分析；(5)肾小球滤过率：186×(肌酐)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)；(6)骨密度：使用骨密度分析仪测定股骨头处骨密度。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清炎性指标比较两组患者治疗前hs-CRP、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后与对照组比较，观察组患者hs-CRP、TNF-α水平均显著降低[(4.37±1.28)vs(6.87±1.55)mg/L,P=0.000;(90.77±26.72)vs(105.85±28.95)ng/L,P=0.001]。结果见表3。

2.2 两组患者治疗前后肾间质炎症比较两组患者治疗前尿IL-18、IL-1β水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后与对照组比较，观察组患者IL-18、IL-1β水平均显著降低[(103.47±30.88)vs(123.87±37.74)ng/L,P=0.000；(114.83±33.71)vs(138.92±36.61)ng/L,P=0.000]。见表4。

表3 两组患者治疗前后血清炎性指标比较

表4 两组患者治疗前后肾间质炎症比较

2.3 两组患者治疗前后肾功能比较两组患者治疗前尿素氮、肌酐、24 h尿微量蛋白、肾小球滤过率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后与对照组比较，观察组患者尿素氮水平降低[(133.84±25.81)vs(158.37±27.12)mmol/L,P=0.000]；肌酐降低[(13.72±2.88)vs(15.84±3.02)μmol/L,P=0.000]；24 h尿微量蛋白[(17.75±3.72)vs(21.75±3.86)g/24 h,P=0.000]；肾小球滤过率增高[(92.75±10.46)vs(87.64±11.72)mL/min,P=0.004]。结果见表5。

表5 两组患者治疗前后肾功能比较

2.4 两组患者血糖控制情况比较两组患者治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

2.5 两组患者治疗前后骨密度和血钙水平比较两组患者治疗前后血钙水平差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前骨密度差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后与对照组比较，观察组患者骨密度增高[(0.73±0.13)vs(0.68±0.15)g/cm3,P=0.026]。结果见表7。

表6 两组患者血糖控制情况比较

表7 两组患者治疗前后骨密度和血钙水平比较

3 讨论

2型糖尿病患者首次就诊时，往往已经存在一定的脏器功能损伤[9-10]，其中肾功能损伤是2型糖尿病患者较为常见的并发症。本研究探讨了骨化三醇联合降糖药物对糖尿病肾病患者疗效的影响，结果发现与单纯使用降糖药物(或联用胰岛素)治疗对比，骨化三醇联合降糖药物(或联用胰岛素)治疗可以显著改善肾功能，提高骨密度。

炎症在糖尿病肾病的发生中发挥了关键作用，一方面，2型糖尿病患者往往存在一定程度的炎症[11]，炎症可以引起小动脉血管内皮细胞功能障碍，引起血管纤维化和内皮损伤，促进动脉粥样硬化的发展进程，肾动脉的粥样硬化和狭窄可诱发糖尿病肾病；另一方面，糖尿病肾病患者肾脏细胞中的鞘磷脂燃烧会增加腺嘌呤核苷三磷酸含量并且降低单磷酸腺苷含量，最终引发炎症反应，甚至会引起细胞功能障碍，细胞纤维化和内皮损伤，肾功能下降，还可导致机体对炎性因子的清除能力下降[12]。因此，炎症、肾功能损伤两者相互促进，形成恶性循环。骨化三醇作为维生素D的代谢活性物质，对人体的作用与维生素D相似。骨化三醇可以通过调节肾脏中的钙离子代谢、抑制炎症反应、抑制肾间质免疫细胞的激活等，从而对糖尿病患者肾功能提供保护[13]。本研究结果显示，使用骨化三醇治疗后，糖尿病肾病患者炎症因子(hs-CRP、TNF-α)水平显著降低，肾功能得到一定程度改善，说明骨化三醇可以通过抑制炎症反应而延缓糖尿病肾病的发展过程。有学者研究也表明了骨化三醇可以降低糖尿病肾病患者炎症水平[14-15]。此外，本研究显示骨化三醇可以降低尿IL-18、IL-1β水平，尿IL-18、IL-1β是肾间质炎症的标志物[16-17]，肾间质炎症的高表达可以激活多元醇通路及蛋白激酶C通路，加速患者肾功能损伤的发展进程[18]。本研究结果还显示，使用骨化三醇治疗，可以有效降低患者尿素氮、肌酐、24 h尿微量蛋白水平，提高肾小球滤过率。

糖尿病患者在长期的病程过程中，经肾脏排出过量的钙离子，骨骼中的磷、镁也随之丢失，因此容易导致骨密度降低，最终导致骨质疏松[19-21]。骨化三醇是治疗骨质疏松的重要药物，可以抑制骨破坏，促进骨生成，进而提高骨密度[22-23]。本研究显示在2型糖尿病肾病患者中使用骨化三醇，也可以提高其骨密度，有效防止骨质疏松的发生。

综上所述，骨化三醇联合降糖药物可改善2型糖尿病肾病患者骨密度，降低炎症反应，提高临床疗效。