局部区域晚期鼻咽癌同期放化疗联合尼妥珠单抗靶向治疗前瞻性临床研究

吕志倩 胡学锋 魏伟宏 梁少波

晚期鼻咽癌患者病情严重,治疗难度大,致死率高。在晚期鼻咽癌治疗过程中,不仅需保证病情控制效果,尽可能延长生存期,还需改善患者生存质量,减轻身心痛苦。目前同步放化疗在肿瘤治疗中的应用逐渐增多,但晚期鼻咽癌实施同步放化疗治疗时患者疾病复发及转移风险仍较高,需寻求更为安全性有效的治疗方法［1］。目前研究发现单克隆抗体类药物对肿瘤细胞增殖具有一定干扰效果,可促进肿瘤细胞凋亡,也可提升放化疗敏感性［2］。但尼妥珠单抗靶向治疗与同步放化疗结合治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效、安全性仍待研究证实。本研究选择本科经检测为EGFR 过表达的局部区域晚期鼻咽癌患者治疗中,对25 例患者实施了同期放化疗联合尼妥珠单抗靶向治疗,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年1 月～2019 年2 月本科经检测为EGFR 过表达的50 例局部区域晚期鼻咽癌患者作为研究对象,采用计算机随机分为联合组和同期放化疗组,每组25 例。联合组患者年龄22～68 岁,平均年龄(43.3±11.5)岁；男女比例为14∶11；病理分期：Ⅲ期19 例,ⅣA 期6 例。同期放化疗组患者年龄21～68 岁,平均年龄(43.4±11.8)岁；男女比例15∶10；病理分期：Ⅲ期18 例,ⅣA 期7 例。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比想。本课题经伦理委员会批准。

纳入标准：经病理检查确诊为局部区域晚期鼻咽癌者：病理为非角化癌或未分化癌,完善相关检查确定肿瘤分期为Ⅲ～ⅣA 期［7th 美国癌症联合会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)分期］的初诊鼻咽癌者(经检测为EGFR 过表达者)；一般情况较好Karnofsky(KPS)评分≥70 或美国东部肿瘤协作组(ECOG)分级0～2 级］者；一般资料完整者；意识清晰者；可进行正常言语沟通及用药者；患者及家属了解并签署知情同意书。排除标准：入组前肝肾功能异常者；其他严重组织、器官、系统病变者；年龄≥70 岁者；病理为角化癌者；其他恶性肿瘤病史者；孕产妇；哺乳者；存在放化疗史者；治疗配合度较差、精神障碍者；中途停止治疗、失访者。

1.2 方法 同期放化疗组患者实施同期放化疗治疗。放疗方案：调强放疗计划,照射剂量：鼻咽原发灶肿瘤68～72 Gy,颈部转移性淋巴结66～70 Gy,颈部预防量50～54 Gy；用VARIAN 直线加速器治疗,连续外照射,1.80～2.12 Gy/次,1 次/d,5 d/周。化疗方案：40 mg/m2顺铂(Hospira Australia Pty Ltd,注册证号H20090521,规格：50 mg/50 ml/瓶),放疗期间1 次/周,连续治疗7 次。

联合组患者实施同期放化疗联合尼妥珠单抗靶向治疗,放化疗方案与同期放化疗组相同。另给患者静脉滴注100 mg 尼妥珠单抗注射液(百泰生物药业有限公司,国药准字S20080001,规格：50 mg/10 ml/瓶),在放疗期间实施治疗,1 次/周,连续治疗7 次。

治疗结束后3 个月均行定期复查随访(随访率为100%),以观察近期疗效等指标。

1.3 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者近期疗效、治疗前后肿瘤学指标、急性毒副反应发生情况。

1.3.1 近期疗效 在治疗前、治疗结束时、治疗后3 个月时检查鼻咽颈部磁共振(MR)、鼻内镜,使用世界卫生组织(WHO)实体肿瘤客观疗效评定标准(RECIST)评定,包括完全缓解(CR)：病灶完全消退且维持时间＞4 周,无新病灶出现；部分缓解(PR)：病灶最长径之和缩小＞30%,且维持时间＞4 周,无新病灶出现；疾病稳定(SD)：处于PR、疾病进展(PD)之间；PD：病灶最长径之和增加＞20%或有新病灶出现［3］。肿瘤局部控制率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤学指标 在治疗前、治疗结束时、治疗后3 个月时分别采集晨血,实施离心分离后,取血浆置于-20℃下保存,检测患者血浆EBV-DNA 水平,使用广州达健生物科技有限公司生产的EB 病毒荧光定量聚合酶链式反应(PCR)检测试剂盒测定。

1.3.3 毒副反应 根据美国国立癌症研究所常规毒副反应(NCI-CTC)3.0 标准评价毒副反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 联合组患者肿瘤局部控制率高于同期放化疗组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肿瘤学指标比较 治疗前,两组患者血浆EBV-DNA 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后3 个月,两组患者血浆EBV-DNA 水平均低于本组治疗前,且联合组低于同期放化疗组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组患者毒副反应发生情况比较 两组患者治疗期间消化道反应(2～3 度)、骨髓抑制(2～3 度)、放射性损伤(2～3 级放射性黏膜炎、放射性皮炎)、肝肾功能损伤发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表1 两组患者近期疗效比较［n(%)］

表2 两组患者治疗前后肿瘤学指标比较(±s,copies/ml)

表2 两组患者治疗前后肿瘤学指标比较(±s,copies/ml)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与同期放化疗组治疗后3 个月比较,bP＜0.05

表3 两组患者毒副反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

鼻咽癌发生率较高,且该病恶性程度较高,肿瘤侵袭性及浸润性较强,病情进展较迅速,且发病部位都较为隐匿,许多患者确诊时已经达到中晚期,治疗难度较大。目前放疗在鼻咽癌患者治疗过程中运用广泛,实施同步放化疗可从不同途径抑制肿瘤,在晚期鼻咽癌患者治疗中应用广泛,但患者远期疗效仍不佳,需寻求更为有效的方案［4］。

目前临床对于EGFR 的研究逐渐深入,药理研究显示EGFR 是一种跨膜糖蛋白,分子量为170KD,其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。当前研究已经证实EGFR 的表达与肿瘤的发生发展存在密切关联,因此EGFR 可作为肿瘤治疗的靶点,为肿瘤治疗提供了新方向［5,6］。鼻咽癌患者中多存EGFR 过表达状况。而尼妥珠单抗是针对恶性肿瘤研究出的功能性单抗药物,可阻断EGFR 与其配体的结合,对EGFR过表达的肿瘤具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡作用；且其可介导免疫效应,对肿瘤也具有直接杀伤效果［7,8］。

本研究中所监测的EBV-DNA 水平与鼻咽癌的发生发展存在密切关联,EBV 病毒感染后极易在口咽上皮细胞内增殖,并导致B 淋巴细胞感染,严重时也会随血液达到全身,引起全身感染,鼻咽癌的发生与EBV-DNA 大量增殖存在关联,EBV-DNA 水平越高可显示鼻咽癌癌细胞越活跃,可作为相关指标辅助观察鼻咽癌的诊治疗效与预后。

本研究中,联合组患者肿瘤局部控制率为92.0%,高于同期放化疗组的68.0%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后3 个月,两组患者血浆EBV-DNA 水平均低于本组治疗前,且联合组(2014.5±417.2)copies/ml 低于同期放化疗组的(3148.5±587.3)copies/ml,差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明通过尼妥珠单抗联合同步放化疗可提高肿瘤局部控制率。分析原因是联合治疗可从不同途径抑制肿瘤,控制病情,其尼妥珠单抗可抑制EGFR 过表达,提升放化疗敏感性,进一步保证治疗效果,提升肿瘤控制效果［9,10］。两组患者治疗期间消化道反应、骨髓抑制、放射性损伤、肝肾功能损伤发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。说明联合治疗不会增加不良反应风险,安全性良好。

综上所述,局部区域晚期鼻咽癌实施同期放化疗联合尼妥珠单抗靶向治疗可提高肿瘤局部控制率,且不增加毒副反应,但仍需在临床诊疗工作中继续观察和总结。