从0.6%伊维菌素预混剂的诞生谈兽药及其制剂发展方向

孙哲，曹守斌，衣志颖，呂剑恒，游锡火

（北京中农华威制药股份有限公司，北京102206）

创新是一个民族的灵魂，也是一个国家兴旺发达的不竭动力。没有创新，就没有新生事物的出现，就没有人类文明的进步，人类社会的发展及科技的进步无不是新旧更替的结果。

1 0.6%伊维菌素的诞生及其意义

2012 年以前国内厂家采用地方质量标准仿制进口的0.6%伊维菌素预混剂产品质量参差不齐，2012 年后鉴于知识产权保护等原因，农业部不再受理国内单方伊维菌素预混剂批准文号的注册申请且原先发放的批准文号也同时作废，此后国内仅有进口的0.6%伊维菌素预混剂和生产成本高的复方伊维菌素制剂在市售。自2016 年5 月1 日起施行的新版《兽药产品批准文号管理办法》（农业部令[2015]第4 号）在药品注册方面开始实施比对试验管理办法，允许申请注册仿制药。中农华威凭借对伊维菌素类制剂近20 年的研发与应用经验，通过4 年的系统性研究，在制剂工艺上突破了国外进口产品的技术壁垒，于2018 年4 月4 日在国内首家通过注册申请，获得了0.6%伊维菌素预混剂生产文号，从此结束了国内仅有进口0.6%伊维菌素预混剂产品的历史。

2018 年5 月27 日，“中农华威(蕲春)生物医药产业园”在湖北省蕲春县李时珍医药工业园奠基，中农华威集团发展战略研讨会同期在蕲春举行，0.6%伊维菌素预混剂能够创新性突破国外厂家的工艺专利成为本届研讨会的最大亮点。伊力佳®中伊维菌素在水中的溶出度在85%以上，在胆汁酸溶液中的二次释放高达15%，在动物体内整体溶出度高达95%以上，保质期在3年以上，这绝对是具有重大意义——中农华威制药股份有限公司的兽药固体制剂工艺水平已经栖身国际先进行列，中农华威的固体药物水平已经迈上一个全新的台阶！

2 兽药制剂工艺及其重要性

药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床，尤其对于安全系数比较低的药物。兽药的原料（原粉）不能直接用于动物疾病的治疗或预防，必须进行加工制成安全、稳定和便于保存、运输和应用的形式，将来源于植物、动物、矿物、化学与生物合成的原料药在使用前加工成一定包装或规格的药品，称为药物剂型（简称剂型），如液体剂型、气体剂型、半固体剂型、固体剂型等[1]。

兽药制剂工艺是指为了实现剂型要求而使用的技术与方法及其改进，制剂工艺的目的：①提高药物的稳定性；②降低药物的刺激性及不良气味，提高药物的适口性；③挥发性药物的防挥发处理；④增加难溶药物的溶解度和生物利用度[2,3]。兽药要经过药物原料与载体、稀释剂、保护剂、增强佐剂、缓控佐剂等进行科学、合理的有机组合（绝对不是简单的混合）而形成，药物的有效性首先取决于本身固有的药理作用，但仅有药理作用而无合理或科学的剂型与制剂工艺，不仅影响产品的外观、溶出度、稳定性等理化特性，而且还可能降低生物利用度与临床疗效、甚至出现意外，所以正确选择剂型并设计合理的处方与工艺以提高产品质量在新药研究与开发中一直具有至关重要的地位。

3 药物溶出度及其在固体兽药制剂中的意义

药物的有效性，不仅跟药物的有效成分和化学结构有关，溶出度也是影响固体制剂生物利用度的一个重要因素，特别是难溶性药物[4]。药物被吸收的前提和基础是药物能够从制剂之中溶出，进而被吸收而发挥作用。药物溶出度是指在一定条件下药物活性成分从固体制剂中溶出的速度和程度（尤其是溶出的程度），是一种检测药物制剂质量的体外检测方法[5]，可以在很大程度上反映药物的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度的一种行之有效的方法或标准。

口服固体制剂质量的好坏取决于其活性成分在胃肠道溶出的能力，溶出度是评价药物固体制剂的关键指标，是评价制剂处方、生产工艺、制剂技术及生物利用度的重要指标，药物的溶出度控制和检查在兽药研发和生产方面都将越来越受到重视。目前，药物的溶出度在制药发达国家已得到高度重视，而我国以往兽药生产中却被忽视，这也就从另一方面解释了为什么大部分国产药物与进口药物在同样剂型、处方、剂量与用量的前提下效果为什么会有那么大的原因所在。

4 影响药物溶出度的因素

药物的理化性质是决定固体制剂溶出度的天然因素，其中化学性质决定药物溶出的程度，水溶性是其中一个主要因素，药物溶解性的不同可能会对制剂的溶出和吸收产生明显的影响；而物理性质或性状决定溶出的速度，比如粒度越小比表面积就越大，接触周围介质的面积也越大溶出速度也就越快，尤其是难溶性药物[4]。

虽然药物的理化性质几乎能决定其溶出度，但药品研发过程中原辅料的质量控制、处方比例、工艺生产过程及质量控制等同样都可以很大程度上改变药物后天的溶出度[6]。在处方相同的情况下，生产工艺的不同也会对药物的溶出产生显著的影响。药品的处方及制剂工艺对溶出度的影响很大，能使溶出度产生较大波动，包括辅料，如崩解剂、润滑剂、表面活性剂、助溶剂等，主要通过改变药物的表面张力、改善药物的润湿性、降低药物的结晶度、增大表面积、降低表面张力、改善润湿性等方面增加药物的溶出[4]。

5 兽药发展的方向

我国新兽药的开发基本是仿制国外的兽药产品和把人用药品改为兽用，由于人和动物使用相同药物（尤其是人药给动物应用）可能会带来无法想象的后果（超级细菌、病毒等致病微生物的出现），所以仿制药物的开发在今后相当一段时期内仍然是我国兽用化学药物开发的一条捷径。仿制药即完全仿制原研药的有效成分、剂型和给药途径，最为关键的是仿制药必须要与原研药具有生物等效性[7]。由于我国早期批准上市的仿制药没有强制要求与原研药进行一致性评价，所以我国早期生产的仿制药绝大部分都达不到原研药效，更没有达到预期的效果，甚至还出现不良后果，在此形势下国家提出并开始实施一致性评价政策。目前我国仿制药的质量评价与批准主要借鉴全世界通用的法则，要求仿制药在质量和生物等效性上至少必须达到原研药品标准，即在活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径、用法用量和药效方面保持一致，将质量和疗效的一致性要求提升至仿制药评定的核心内容，其中“药效等价”是“生物等价”的前提[8]。

国内外的药物研发与生产实践充分证明，对一些专利保护到期的优质药物、某些不受专利限制的优质药物或者购买现有新药的生产技术进行生产，可以最大限度弥补现有兽药基础研究人才、资金和技术的匾乏。近年来我国兽药正处于迅猛发展时期，国内已有医药企业兽药研发团队基于比较雄厚的资金支持和基础条件及一些原研药专利保护期限的结束，相继有一些仿制药物产品完成开发或上报及批准，北京中农华威制药0.6%伊维菌素的诞生就是一个成功的案例，融合了先进制剂科技的0.6%伊维菌素预混剂与传统制剂工艺生产的产品已经完全不可同日而语，体内、体外的试验数据都达到甚至部分技术参数已经超过国外的产品，这也正是中农华威制药能顺利通过国家申请注册的根本原因。

6 兽药制剂发展方向

虽然科技在日新月异，但新药的发现与推出需要一定的周期、资金和风险，所以在兽药研发的过程中对剂型及其工艺的研究无疑就成为各兽药企业除原研兽药以外的发展方向与竞争焦点。在今后很长一段时期内，兽药企业及其产品竞争可能不全是药物主成份的竞争，而在很大程度上是药物主成份相同前提下的生产与制剂工艺水平的竞争，即在相同成分、配比、剂型前提下，如何通过制剂工艺与技术提高药物的生物利用度，进而提高产品质量、效率与竞争力。

发展、竞争与进步是任何事物和行业演变的规律，在竞争中发展、在发展中竞争、在竞争中进步永远是主旋律。可以想象，未来兽药企业间的竞争将是人才、技术、资金、市场等方面的激烈竞争，而人才与技术又是决定企业产品核心竞争力的关键因素。一个企业一旦拥有钻研先进技术的人才，就会拥有先进的技术，而具有先进的技术又可以降低成本、提高产品的质量与效率，进而具有市场竞争力和赢得市场。█