血清p2PSA检测在前列腺癌诊断中的临床应用价值

张倩 靳丽亚

前列腺癌(prostate cancer， PCa)在欧美国家男性肿瘤中发病率居第一、死亡率居第二，在我国其发病率也逐年升高[1-2]。目前，我国的发病率虽然低于欧美国家，但病死率却明显偏高，主要原因是PCa早期诊断率偏低[3]。在我国，PCa初筛多以血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen， PSA)检测为主，对可疑病例行前列腺穿刺活检进行确诊[4]。但前列腺增生、前列腺炎等良性前列腺疾病及前列腺相关检查均可引起PSA升高[5]。若是血清总PSA(total PSA， tPSA)水平在4.0～10.0 μg/L的灰区阶段，PSA指标的诊断效能更低，即使同时检测游离PSA(free PSA， fPSA)亦收效甚微[6]。有学者统计仅有20%～30%处于PSA灰区的患者最终诊断为PCa，可见PSA在PCa早期诊断中特异性偏低[7]。前列腺穿刺活检是PCa诊断的“金标准”，但其为有创性检查，存在出血、感染等风险，不适合大规模筛查。近年来，血清前列腺特异性抗原同源异构体2(prostate-specific antigen isoform 2， p2PSA)和百分p2PSA(%p2PSA)在PCa的诊断中逐渐得到应用[8]。本研究对p2PSA、%p2PSA诊断PCa的效能进行了分析，现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

选取2017年10月至2018年11月于我院就诊行血清tPSA、fPSA检测及经直肠超声引导前列腺穿刺活检，且tPSA水平为4.0～20.0 μg/L的男性患者150例。前列腺穿刺病理显示前列腺细胞中腺腔内乳头或分支结构及淀粉样小体消失、基底细胞及分叶结构消失，且见细胞增大、染色体及核分裂增多等即可确诊PCa，50例中PCa58例、非PCa92例。所有患者按tPSA水平分为LtPSA组(tPSA 4.0～10.0 μg/L)和HtPSA组(tPSA 10.1～20.0 μg/L)，其中LtPSA组中PCa患者43例，年龄65～83岁，平均年龄(73.37±5.49)岁，非PCa患者72例，年龄62～85岁，平均年龄(73.47±6.28)岁；HtPSA组中PCa患者15例，年龄63～84岁，平均年龄(68.4±7.6)岁，非PCa患者20例，年龄63～83岁，平均年龄(67.8±8.1)岁，各组组内患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)。PCa分期采用TNM法，本研究中PCa患者均处于T期，未出现区域淋巴结受累或肿瘤转移，其中LtPSA组PCa患者中T1期17例、T2期15例、T3期9例、T4期2例，HtPSA组PCa患者中T1期6例、T2期5例、T3期3例、T4期1例，2组PCa患者的年龄、病理分期差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核批准。

二、研究方法

1.血液样本采集与检测：研究中纳入的患者均严格要求在行直肠指诊和经直肠超声引导前列腺穿刺活检等检查前进行≥3.5 ml静脉全血标本的采集，标本离心分离血清，血清tPSA、fPSA的检测要求于4 h内完成。根据检测结果和患者诊疗信息，再将tPSA水平>4.0 μg/L且行前列腺穿刺活检的患者血清样本保存于-80 ℃超低温冰箱，对超低温保存的血清样本统一进行血清p2PSA水平测定并计算%p2PSA，%p2PSA=[p2PSA/(fPSA×1 000)]×100。血清p2PSA、tPSA、fPSA检测均采用免疫发光法，仪器选用美国贝克曼库尔特公司提供的Dxl 800全自动免疫分析仪和配套试剂盒、标准品、质控品。

2.经直肠超声引导前列腺穿刺活检：超声诊断仪采用西门子Sequoia 512型，探头为EC10C5，设置频率为6.0～10.0 mHz，选用配套专用穿刺支架、巴德自动组织活检枪和18G穿刺针，所有患者均采用5区13针前列腺穿刺活检法。

三、统计学方法

结 果

一、各组患者基线资料与血清检测结果比较

LtPSA组内PCa与非PCa患者间在年龄、tPSA、fPSA、p2PSA方面的差异无统计学意义(P>0.05)，但%p2PSA值前者明显高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

HtPSA组内PCa与非PCa患者间在年龄、tPSA、fPSA方面的差异无统计学意义(P>0.05)，但%p2PSA、p2PSA值前者明显高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 LtPSA组内患者基线资料与血清检测结果比较

表2 HtPSA组内患者基线资料与血清检测结果比较

二、各组血清标志物诊断PCa的效能比较

LtPSA组内各项血清标志物诊断PCa的ROC曲线见图1。ROC曲线下面积(area under the curve， AUC)从大到小依次为%p2PSA>tPSA>p2PSA>fPSA，且仅有p2PSA的AUC>0.75，说明%p2PSA诊断PCa具有较高的准确性。见表3。

图1 LtPSA组内各项血清标志物诊断PCa的ROC曲线

HtPSA组内各项血清标志物诊断PCa的ROC曲线见图2。AUC从大到小依次为%p2PSA>p2PSA>tPSA>fPSA，且p2PSA的AUC>0.90、p2PSA的AUC>0.75，说明%p2PSA和p2PSA诊断PCa均具有较高的准确性。见表4。

图2 HtPSA组内各项血清标志物诊断PCa的ROC曲线

表3 LtPSA组内各项血清标志物诊断PCa的效能比较

表4 HtPSA组内各项血清标志物诊断PCa的效能比较

讨 论

PSA是由前列腺上皮细胞产生并分泌的一种糖蛋白，其具有良好的前列腺组织特异性[9]。但不仅仅是PCa，前列腺外伤、良性前列腺增生、前列腺炎等与前列腺相关的疾病都可引起血清PSA水平的上升，故血清PSA缺乏足够的PCa特异性。不同地区的统计数据表明，当满足血清tPSA水平为4～10 μg/L且直肠指诊阴性时PCa确诊率最低仅为8%(欧洲人较亚洲人比例高)[10]。即使如此，目前多个国家和地区的PCa诊治指南均推荐年龄超过50岁的男性每年应例行接受血清PSA检测和直肠指诊，若有PCa家族史，则建议例行检查的年龄提前至45岁[11]。

传统灰区指血清tPSA水平位于4～10 μg/L之间，此时前列腺穿刺活检阳性率较低，因此穿刺时机的选择尤为重要但却相当困难。国外有些研究也证实，即使血清tPSA水平在10.1～20.0 μg/L时PCa的检出率也并没有比传统灰区显著提高[12-13]。近年来，常规体检项目中引入了血清PSA检测，初查tPSA水平在4.0～20.0 μg/L间的患者比例也是逐渐升高，仅以tPSA>4 μg/L作为前列腺穿刺指征已不再符合临床实际[14]。2012年8月，美国预防服务专责小组(US Preventive Services Task Force， USPSTF)认为若PCa筛查仅以PSA检测为参考指标，假阳性率过高，极易导致过度治疗；PSA检测的获益少于危害，不推荐任何年龄段人群进行以PSA为基础的PCa筛查，更不建议将PSA作为PCa诊断指标。USPSTF此举引发了持久的关于“PSA在PCa诊治中的价值和是否需要以PSA为基础的PCa筛查”的争论[15]。诸多欧美泌尿外科专家已达成共识，虽然以PSA检测为基础的PCa筛查有助于PCa的早期发现，从而降低PCa相关死亡率和PCa进展到转移的风险[16]，但却存在使患者容易产生焦虑情绪、PSA假阳性率偏高、不具备区别有无临床意义的PCa标志物，以及随之而来的过度诊断和过度治疗。

随着对如何在PSA监测基础上进一步提高PCa诊断的特异性问题的持续研究，PSA前体物质慢慢走入了我们的视野。作为PSA前体物质的p2PSA因裂解速度极其缓慢，性质最稳定，受到持续关注[17]。国外的研究表明，血清p2PSA及衍生指标%p2PSA相较于血清PSA和直肠指诊，拥有对可疑PCa患者首次穿刺活检更高的预测能力，显著提高了对PCa发生率及恶性程度的诊断准确性，具有较高的临床应用价值[18]。

我们选择了150例血清tPSA水平介于4.0～20.0 μg/L间的患者作为本次的研究对象，没有纳入血清tPSA<4.0 μg/L的男性主要是考虑国内这部分人群极少进行前列腺穿刺活检。研究数据显示，当血清tPSA水平介于4.0～10.0 μg/L时，PCa与非PCa患者间仅%p2PSA值前者明显高于后者(P<0.05)，tPSA、fPSA、p2PSA的差异均无统计学意义(P>0.05)；血清标志物诊断PCa的AUC从大到小依次为%p2PSA>tPSA>p2PSA>fPSA，且仅有%p2PSA的AUC>0.75达到0.845，当%p2PSA>1.30时，诊断PCa的敏感度、特异性分别为83.7%、75.0%。当血清tPSA水平介于10.1～20.0 μg/L时，PCa与非PCa患者相比，p2PSA、%p2PSA明显高于后者(P<0.05)，tPSA、fPSA差异无统计学意义(P>0.05)；血清标志物诊断PCa的AUC从大到小依次为%p2PSA>p2PSA>tPSA>fPSA，且%p2PSA、p2PSA均AUC>0.75，分别为0.925、0.825。当p2PSA>1.38时，诊断PCa的敏感度、特异性分别为80.0%、90.0%；当p2PSA>24.65 μg/L时，诊断PCa的敏感度、特异性分别为93.3%、65.0%。可见血清tPSA水平介于4.0～20.0 μg/L时，相较于tPSA、fPSA，%p2PSA、p2PSA对PCa诊断具有更高的临床应用价值。

综上所述，我们认为在PSA水平稍高的病例中，血清p2PSA、%p2PSA与tPSA、fPSA相比，具有更高的肿瘤特异性，提升了PCa诊断的准确性，更适合作为PCa的辅助诊断参考指标。