引入第三方认证机构参与医疗器械上市后监管的思考与实践

林森勇，黎媛，穆玉彬

上海市药品监督管理局，上海市，200233

0 引言

在欧盟、美国、日本等医疗器械产业发达国家的监管中，第三方认证机构广泛参与到了医疗器械产品的产品审评和质量管理体系核查，经过多年的国际监管法规实践，第三方认证机构已经成为医疗器械监管领域重要的社会力量。社会广泛参与有利于科学、客观的监管体系建立，有利于缓解政府监管资源不足的问题。在当下中国医疗器械监管法规体系下，如何引入社会资源在医疗器械监管活动中发挥积极作用，上海药品监管部门在引入第三方认证机构参与医疗器械上市后监管方面进行了实践。

1 医疗器械上市后监管领域进行社会共治的目的

医疗器械是与人民健康和生命息息相关的产品，国际通行的监管模式是由政府主管部门制定专门的法律法规，实行统一管理。自2000年我国颁布《医疗器械监督管理条例》以后，我国医疗器械监管经过近20年发展，逐步建立了覆盖医疗器械全生命周期的法规体系。在当前监管模式下，监管机构主要依据法律、法规、规章、规范性文件等进行执法，但也常因医疗器械产品特有的安全性、有效性等原因拓展监管界限，扩大了实际监管的范围。按照“四个最严”的监管要求，高频次的监督检查和严格的惩戒措施成为督促医疗器械生产经营者合规经营的主要手段，但是从监管实践来看，现行的监管手段刚性有余，而柔性不足。通过近年来的整治，医疗器械生产经营企业的合规意识已普遍增强，但对质量管理活动本身的重要性仍有所疏忽。造成这种现象的原因，一方面是一些企业长期处于被动服从和遵循行政指令的角色，独立开展质量管理活动的意愿不强、能力不足，阻碍了企业产品质量主体责任的落实；另一方面，从政府履职角度来看，在现行的法规框架下，几乎所有的医疗器械质量安全责任都寄托于政府监管，当有突发的产品安全事件、舆情风险出现时，政府责任部门需要承受来自社会各方的巨大压力。企业如何切实履行产品质量主体责任，政府如何履行监管责任，是当前医疗器械监管领域亟需探索的课题。

从我国其他行业的实践来看，在建设项目环境评价、建设工程消防设计等领域，社会第三方正越来越多地参与并发挥社会治理的作用；从各国医疗器械监管实践来看，欧盟医疗器械安全治理领域医疗器械第三方认证机构是最重要的力量，广泛参与到医疗器械产品上市前准入和上市后的检查中。第三方认证机构的参与，有效承担了部分政府和企业做不了、做不好的事，使得政府监管资源可以更多地聚焦于高风险点，从而推动政府进一步深化改革、转变职能。

2 引入第三方认证机构参与监管的切入点

为了保证引入第三方认证机构参与医疗器械监管工作能够积极稳妥的开展，需要有一个恰当的切入点。从欧美国家现行做法来看，美国允许部分中等风险医疗器械产品的技术审评任务授权给第三方；而欧盟则让第三方认证机构直接执行医疗器械审批权；但直接借鉴欧美模式并不适合中国国情。首先，不同国家的法规体系存在很大差异，从2000年实施国务院颁发的《医疗器械监督管理条例》及其配套规章到现在仅二十年，我国医疗器械监管领域基础差时间短，多年来一直将医疗器械产品上市前准入作为重中之重，企业需投入大量资源获得产品注册，政府希望通过审批将风险阻于准入门槛之外。虽然近年来全生命周期监管理念逐渐得到贯彻，上市后监管要求不断提升，但现行的产品注册准入制度依旧对企业造成重大利害影响，客观上造成了在产品准入方面“政府之手”难以放开。其次，我国医疗器械法规尚未对第三方认证机构的法律地位做出相关规定，在产品上市前领域开展第三方认证机构审评缺乏法律支撑，第三方认证机构参与医疗器械监管，尚未形成完备的机构资质准入授权、规范流程和惩戒退出等工作机制，第三方认证机构直接进入产品注册领域时机尚未成熟。

通过前期走访调研，我们发现在医疗器械上市后监管中引入第三方认证机构具有一定的可行性。首先，上市后监管主要基于医疗器械企业质量管理体系运行情况，各国对质量管理体系的要求具有普适性（例如ISO 13485:2016《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》）。其次，相对于审评审批环节，在质量管理体系有效运行方面引入第三方认证机构，生产企业会有更高的接受度。上海药监局2019年度第一批委托第三方认证机构开展评估的78家企业中，有34.6%的企业主动接受过第三方认证机构的检查，部分企业已经通过了质量管理体系相关认证，例如ISO 13485和产品检测项目认证。再次，上市后监管重点关注企业质量管理体系的持续保证能力，对企业涉及的知识产权等方面的信息需求度相对较低，客观上减少了第三方认证机构开展相关工作的阻力。基于以上几个方面，我们将引入第三方认证机构切入点定位为医疗器械生产企业的质量管理体系有效运行评估。该项工作从2017年起进行尝试，到2019年已经开展三年，预计到2019年底将完成上海240家次的医疗器械生产企业现场检查。通过第三方机构的现场检查发现了一些安全问题和质量隐患，及时帮助质量管理能力有限的企业排查风险，防患未然，协助企业和监管部门守住安全底线；同时评估和服务相结合，第三方认证机构发挥专业化、职业化的优势提出质量管理的建设性意见，让企业看到国际质量管理的标杆，明确差距，持续改进质量管理水平。

3 建立质量管理体系有效运行评估标准

为统一检查标准，有效开展企业质量管理体系的评估工作，上海药监局参照ISO13485:2016《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》、单一审核方案指南文件（MDSAP Companion Document）、不符合分级系统指南（GHTF/SG3/N19:2012）等国际标准和第三方认证机构审核方式，结合国家药监局发布的《关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知》等国内法规制定了《医疗器械上市后质量管理体系有效运行现场检查及评价指南》（简称“《评价指南》”）。现场检查从人员管理、采购、硬件设施、生产运行、产品放行、上市后监测六个方面重点进行，综合评价医疗器械生产企业质量管理体系的系统性、真实性、有效性、规范性，并对医疗器械生产企业的质量管理体系进行评价。检查主要从两个角度开展：一是检查线索的使用和追溯。强调利用检查线索跨部门进行检查，以判断医疗器械生产企业的程序文件和操作规程等规定是否完整和有效链接。比如，通过客户投诉，追溯产品的检验、生产过程控制和记录，以及纠正措施是否导致产品的设计变更、工艺变更和原材料变更。变更是否进行了验证和确认，变更是否需要重新注册等，从而验证体系的系统性、真实性和有效性。二是强调检查的深度和有效性验证。现场检查不强调全面的覆盖，不能只是查看有没有文件和记录，而是针对重点流程和活动，进行深入和细致的检查。比如：追查程序文件和作业指导书制定的依据，是否符合法规和产品标准的要求，是否规范，是否能被使用人员理解，并正确执行。现场的生产和检验等活动，要进行重复验证或者演示，相关人员能否正确操作和得出一致的结果，从而判定文件要求、记录和现场实施情况是否一致和有效。

《评价指南》重点阐述了医疗器械质量管理体系有效运行的四个判定原则：系统性、规范性、真实性和有效性。

4 检查结果的判定

4.1 现场检查不符合项的判定

现场检查不符合项参照国际医疗器械监管者论坛（IMDRF和GHTF）的指南/准则分为5个等级：现场检查不符合项分为直接条款和间接条款的要求，间接条款是指对应的《医疗器械质量管理规范》条款要求不直接影响产品的质量和安全（类似于ISO 13485 4.1-6.3条款），判为第1等级；直接条款要求是指和产品的质量和安全有直接影响的条款要求（类似ISO 13485 6.4-8.5条款），判为第3等级。直接条款和间接条款在现场检查表也有注明。检查判定原则见表1。

表1 检查判定原则Tab.1 Principle of inspection

4.2 企业总体评价

现场检查完成后，检查组完成评价报告，包括检查过程的描述，检查抽样产品的描述，不符合项及等级的概述，以及总体评价。针对质量管理体系的整体情况和具体的流程所发现的不符合项，综合判断质量管理体系的系统性、规范性、真实性和有效性，并对检查的医疗器械生产企业按照下列表格进行A、B、C、D的分类。详见表2和《医疗器械上市后质量管理体系运行现场检查评价报告》。

4.3 企业分级后的处置措施

针对综合评价的结果，第三方认证机构向监管部门建议后续的处理措施和行动。对于所提出的不符合，医疗器械生产企业根据自身的纠正措施的要求，进行改善，并独立的形成闭环，防止同类的事件的发生。对于评价结果是D类的医疗器械生产企业，可能存在违法行为，应立即通知监管部门介入调查；评价结果为C的医疗器械生产企业，建议监管部门开展飞行检查等加强监管措施；对于评价结果为B类的医疗器械生产企业，建议保持原监管频次；对于评价结果为A类的医疗器械生产企业，建议可适当减少监管频次。

表2 被检查企业分类原则Tab.2 The principle of enterprise classification

4.3.1 保障措施——规范检查流程

对检查启动及准备、检查实施过程、检查结果判定等内容进行了规定。现场检查可以以飞行检查的形式进行，第三方认证机构检查每家医疗器械生产企业时间为两天，参与检查人员不少于两人。现场检查由第三方认证机构的审核员进行，如现场发现有重大违法行为，可以转行政监管部门。现场检查可根据医疗器械生产企业已经上市的产品和上市后的监管情况抽样进行，重点关注人员管理、采购、硬件设施、生产运行、产品放行、上市后监测六个方面。表3中为供参考的检查计划示例，各机构可以依据自身情况来制定具体检查计划。

4.3.2 明确企业信息保密和廉政要求

所有参与检查的机构及机构派出的审核员均需要签署信息保密和廉政要求的相关文件。对第三方认证机构的要求：一是所派人员的要求。根据被检查企业生产的产品，选派与被审核产品特点相适应的具备临床医学、生物医学工程、免疫学、材料学、生物学、化学、机械自动化等专业背景知识的审核员。二是保密要求。不得利用参与该项目期间接触的资料、数据或核查中讨论情况、核查结论及其他有关信息以获取利益或帮助他人获取利益。三是规避商业利益要求。实施项目过程中，不得从事与自身业务相关的商务活动，不得引导企业购买与自身业务相关的服务、培训项目，谋取商业利益。对审核员的要求：需要签订《无利益冲突声明》和《信息保密及廉政承诺书》，审核员需声明本人及其所属单位、特定关系人与本次核查所涉及的被核查单位无任何以合同契约或兼职等方式获取报酬的利益关系，也未在被核查单位担任取酬和不取酬的工作职务。同时，需要符合廉政和信息保密的要求。对被检查企业的要求：不得组织有可能影响核查廉洁性、公正性的活动。

表3 检查计划举例Tab.3 Examples of inspection plans

4.3.3 检查质量反馈

为了提高第三方认证机构对生产企业质量管理体系有效运行评估工作的质量，被检查企业要对现场检查评估工作予以意见反馈。一是第三方认证机构在信息保密和廉政方面的情况；二是第三方认证机构现场沟通和服务的评价，第三方认证机构是否与企业进行充分的沟通，是否能够清晰理解现场检查中发现的缺陷；三是第三方认证机构检查效果评价，发现的隐患和缺陷基本反映企业的真实情况，是否起到了一定的质量管理体系改进提高；四是企业对第三方认证机构开展评估工作的意见和建议，以便不断完善工作机制。

5 思考和下一步工作方向

5.1 第三方认证机构与机构审核员的关系

第三方认证机构审核员隶属于机构，但医疗器械现场检查依托于现场审核员，人员能力直接影响了现场检查的效果。在实际操作中，选择怎样的机构和审核员参与检查？认可机构的能力，还是认可审核员？机构和审核员分别应该承担哪些责任？结合本次开展的第三方认证机构项目特点，我们主要从以下几点进行了界定：①审核员由第三方认证机构根据监管部门要求进行调配，监管部门不直接指定；②现场检查实行组长负责制，但检查报告中的最终检查结果要由认证机构综合评审后做出；③认证机构负责审核员的管理，按照监管部门的要求遴选人员参加检查，并按照要求进行培训、签订《无利益冲突声明》等文件。

5.2 第三方认证机构的协同监管与政府部门监管的关系

主要需要厘清两方面的关系：一是目标上差异，第三方认证机构协同监管不具有强制性，但目标更加多元化，起到“守底线”和“促提升”两方面的作用，既可以发现可能存在的安全问题和质量隐患，守住安全底线，又可以发挥专业优势提出质量管理的建设性意见，促进企业持续改进质量管理水平；二是检查结果的处理，对第三方认证机构的检查结果按照风险程度采取不同措施，涉及高风险缺陷的，例如涉嫌违法违规、质量体系严重缺陷等，由监管部门采取进一步措施，涉及一般风险的缺陷，由机构负责跟踪复查。

5.3 检查标准与我国法规要求的关系

为了对标国际标准，促进企业质量管理水平稳步提升，第三方认证机构的检查指南文件中参照了ISO 13485:2016《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》等国际标准的要求，在检查思路、技巧和对企业评价方式上进行了借鉴，第三方认证机构熟练运用国际标准优于运用国内的法规。但为了能够与政府监管更好地衔接，最终发现的问题要与我国医疗器械质量管理规范条款进行对照，无法与之对照的作为建议提高项，以期能够促进企业质量管理体系提升。也就是说，在检查思路等方面充分吸收了国际现场检查领域最新做法的同时，可能对企业产生利害关系的条款，均要求与我国法规要求进行对应。

在我国法规体系下，引入第三方机构参与医疗器械监管还有很多体制机制的问题亟待解决，上海药品监管部门从医疗器械生产企业上市后质量管理体系有效运行评估角度进行了初步实践和探索，希望能逐步形成医疗器械领域社会共治的新型监管机制。