原发性直肠透明细胞腺癌1例分析

卢光辉　孙纲　刘子源　邵润东

[摘要] 结直肠透明细胞腺癌是一种非常罕见的恶性肿瘤，病变部位位于直肠者鲜有报道，目前被报道的直肠透明细胞腺癌病例数尚不足10例。病理学检测仍然是确诊的唯一方法，早期诊断、早期治疗在一定程度上能延长患者预期生命。本文通过对我科收治的1例原发性直肠透明细胞腺癌患者进行分析，以提高对此病的认识。

[关键词] 直肠肿瘤;腺癌;透明细胞;病例报道;直肠透明细胞腺癌

[中图分类号] R735.37          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2019）28-0138-02

透明细胞腺癌（clear cell adenocarcinoma，CCA）是一种好发于阴道、卵巢、子宫颈、肾脏的少见恶性肿瘤，而直肠的透明细胞腺癌极为罕见[1]。原发性CCA首次报道于1964年，迄今为止国内外被报道的直肠透明细胞腺癌病例数尚不足10例[2]。临床及病理医生对其认知有待进一步提高。现将中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院普外科收治的1例直肠透明细胞腺癌病例的诊断治疗及近期预后情况报道如下，以提高对该疾病的临床认识。

1 临床资料

患者，女，48岁，因便血1个月余入院。既往无特殊病史。查体：全腹软，无压痛及反跳痛，全腹未触及明显包块，肝、脾肋下未及，肝区、双肾区无扣痛。肛诊（6 cm）：膝胸位11点-3点方向距肛门约3 cm内可触及直径约3 cm肿物，质中，固定，轻压痛，表面不光滑，指套退出无染血。肿瘤标志物：CA-125 133.46 KU/L↑。盆腔CT示：直肠占位性病变，考虑为直肠癌（封三图11）。肠镜示：直肠近肛门3 cm见3.1 cm×2.8 cm大小菜花样肿物，中央略凹陷，周围隆起，质地脆，易出血（封三图12）。肠镜活检病理结果为：中分化腺癌。影像学检查肾脏、其余消化道及全身其他部位均未见肿瘤。临床诊断：直肠癌，遂行经腹骶联合直肠癌切除术（折刀位）。术后病理检查眼观：送检为部分乙状结肠及直肠标本，带肛门，长约20 cm，距齿状线3.5 cm处见一溃疡型肿物3 cm×2.5 cm，边缘隆起（封三图13）。镜检：透明细胞腺癌（倾向肝样腺癌约占70%），部分为中分化管状腺癌;癌组织浸润肠壁深肌层;淋巴管内见癌栓;上下切缘未见癌累及;肠周淋巴结见转移癌（2/5）。HE染色下见肿瘤细胞复杂腺管状结构，胞质丰富透明状，核异型明显，腺腔内可见均匀粉染物质（封三图14）。免疫表型：AFP（++）（封三图15），D2-40（淋巴管内皮+），GST-π（+++>75%），MRP-1（-），MRP-3（-），P53（-），Pgp-P糖蛋白（-），ToPoⅡ（+<25%Ⅰ级），TS/5FU耐药标记（-）。病理诊断：（距肛3 cm）直肠原发性CCA，肿瘤病理分期pT2N1M0。手术后恢复良好，并按计划行FORFOX方案化学治疗4个疗程及局部放射治疗1个疗程。目前手术后13个月，病情尚平稳，无复发及转移征象，但CA-125指标手术后持续高于正常水平，定时随诊，严密观察中。

2 讨论

尽管1964年Helstrom和Fisher已首次发现CCA，但其完整的报道仍较为少见，曾有文献对其进行回顾性分析发现腺瘤中透明细胞样改变发生率仅为0.086%，且多集中于生殖系统及肾脏，而发生于结直肠的CCA比例更是低于全部CCA的1%[3]。有研究指出目前完整报道的结直肠CCA病例仅20余例[4]，相关学者根据已知报道统计发现结直肠CCA出现的中位年龄为58.6岁，男性好发，且多见于左半结肠，偶可见于右半结肠[1]。结直肠CCA的临床表现与大肠癌临床表现相一致，主要集中在腹痛、便血、腹部肿块、排便习惯改变、消瘦以及后期的肠梗阻表现[5，6]。同时结直肠CCA的发病机制也可能与其他腺癌一致，涉及多基因改变和多步骤的累积过程[7]。虽然从目前报道的少数病例中可以看出，本病的发病与传统的结直肠癌并没有明显的区别，但仍需得到更多病例的随访支持。

在本病例报道中，患者临床特征符合结直肠CCA表現，但有必要排除继发性CCA，如其他部位透明细胞腺癌结直肠转移，且患者为女性，子宫内膜异位症引起的直肠透明细胞腺癌也应引起重视[8]。但术前的CT检查及既往无已知相关病史均提示本病例为原发性直肠CCA。病理学检测仍然是确诊该疾病的唯一方法。统计发现，该疾病肿瘤直径为0.8～12 cm，按照表现可分为：溃疡型、隆起型或息肉型[9]。其镜下病理表现为：肿瘤细胞腺管样，中央可见坏死灶，呈乳头或实行扩张，细胞界限清晰，多为柱形排列，细胞核处于基底部，呈卵圆、多边或泡状。相对于管状腺癌其胞质更为复杂，呈透明状态，黏液少，细胞核杆形及卵圆形较为少见[10]。特别要指出的是病理层面上，CCA经常与管状腺癌相伴出现，如本例报道患者前期肠镜检查既考虑为腺癌，也正是基于此。相关研究得出CCA可能与普通腺癌一样来源于腺瘤逐步癌变的过程[11]。

CCA肿瘤细胞可能通过各种途径转移至肝、肺等重要脏器，早期诊断、早期治疗在一定程度上可提升患者的预后。结直肠CCA的治疗原则基本等同于结直肠癌的规范治疗，NCCN指南未将其单独列出，临床上手术仍为最有效的手段之一，手术后根据病变部位及病理分期及分级情况施与规范化学及放射治疗，定期随访并结合中药抗肿瘤治疗。相关文献指出，肿瘤伴有淋巴结转移者预后相对较差[12]。且AFP可能会抑制人体免疫细胞产生相关抗体导致免疫功能受损，加速肿瘤细胞的生长，促进肿瘤的复发及转移[13]。本例患者免疫组化提示AFP阳性，且肿瘤已侵犯至肠壁深肌层，部分肠周淋巴结可见转移癌，均提示可能存在潜在的复发风险，仍需提高警惕。在消化道肿瘤患者中，尽管规范化的根治性手术及术后化学治疗方案已逐渐成熟，但其疗效仍不乐观，其转移率、复发率和死亡率很高。排除手术的局限性和其他不可预知因素，肿瘤细胞的多药耐药性也是严重影响预后的一大因素。多药耐药的发生机制较为复杂，已知的原因可能有药物分子通过跨膜转运在细胞内外分布失调，导致药物分子无法有效作用于胞内靶点;细胞的药物靶点突变、细胞的自我修复过表达等降低细胞对药物的敏感性;蛋白激酶C过表达而使相关蛋白磷酸活化;相关蛋白的类膜泵效应胞吐药物分子[14]。ToPoⅡ和GST-π为已知的多药耐药因子，TopoⅡ是真核细胞生存中必不可少的一种核酶， 可直接参与基因的转录、修复及分离。化疗药物通过与TopoⅡ的结合可能导致基因的异常复制和转录， 是肿瘤化疗的重要靶酶。GST-π能降低机体内化疗药物对细胞的毒性作用，是一种药物代谢酶[15]。且ToPoⅡ为多药耐药的不利因素，GST-π为多药耐药的有利因素[14]。本例患者免疫组化提示GST-π高表达，而TopoⅡ为低表达，表明患者可能对某些化疗药物存在着耐药的风险。尽管目前对肿瘤细胞的多药耐药发生机制尚不完全明确，但通过已知报道了解到合理应用具有抗肿瘤活性的中药联合化疗药物的综合性治疗可以减少肿瘤细胞的复发转移、降低化疗耐药、延长患者预期寿命[16]。另外，该患者出现持续性CA-125的异常升高。CA-125是起源于胚胎发育期体腔上皮的一种糖蛋白抗原，该抗原可在出生后消失，当结直肠发生恶性病变时，CA-125可被大量释放至血浆中，是结直肠癌常用的肿瘤标记物，且CA-125水平可能与结直肠癌术后早期复发转移有关[17-18]。本例患者虽经根治性的手术切除联合FORFOX方案及局部放射治疗，目前疗效尚佳，但日后仍有复发甚至转移的可能，影响预后。总体看，结直肠CCA的临床资料、总结性研究及随访情况仍不完善，需进一步深入探讨及关注。

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（收稿日期：2019-07-09）