应用瑞舒伐他汀降血脂后的不同疗效人群肠道微生态菌群差异分析

张玲 陈雪梅

[摘要]目的 分析瑞舒伐他汀治疗高脂血症后不同疗效的患者肠道微生态菌群的差异。方法将本院68例行瑞舒伐他汀治疗的高脂血症患者作为研究对象，根据患者治疗后2个月降脂效果的不同，分为降脂良好组（A组，n=49）与降脂欠佳组（B组，n=19）。比较两组患者治疗前后血脂水平的差异，并收集患者粪便提取肠道微生态菌群DNA，采用DNA测序技术分析患者肠道微生态菌群的差异。结果A组治疗后总胆固醇（TC）、甘油三酷（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的含量较治疗前均明显下降，高密度脂蛋白-胆固醇（HDIr-C）含量较治疗前明显升高，且治疗后A组与B组比较TC、TG、LDL-C的含量均明显下降HDI}C含量明显升高（P<0.05）。A组疣微菌门、厚壁菌门、梭杆菌门及柔壁菌门丰度较B组显著升高，而互养菌门、蓝细菌门、放线菌门及拟杆菌门丰度较B组显著下降（P<0.05）。A组拟杆菌门中的拟杆菌科的相对丰度较B组明显减少（P<0.05）;厚壁菌门中的乳酸杆菌科、毛螺菌科、瘤胃菌科和梭菌科的相对丰度较B组均明显增多（P<0.05）。结论采用瑞舒伐他汀治疗高脂血症后，不同疗效差异的患者在肠道微生态菌群门丰度和科数量方面存在较大差异。

[关键词]瑞舒伐他汀;高脂血症;肠道;微生态菌群

中图分类号：R589.2;R972⁺.6 文献标识码：A 文章编号：1009-816x（2019）05-0408-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.05.006

近年来高脂血症的发病率呈现逐年升高的趋势，而心血管系统疾病已是威胁人们健康的主要公共卫生问题，是引起成年人死亡的主要原因[1]。他汀类药物是目前国内外广泛应用于临床治疗高脂血症患者的重要药物，该类药物通过阻滞脂质合成限速步骤中的HMG-CoA还原酶，进而抑制甲基戊酸的合成。其中，瑞舒伐他汀是具有代表性的他汀类药物之一，其在临床中的应用较广，是第三代他汀类药物，经人工合成，亦是一种HMG-CoA还原酶抑制剂[2]。肠道微生态菌群与高脂血症的发生和发展密切相关，高脂血症患者多合并肠道微生态菌群失调，进而引起机体脂代谢失调加重，造成恶性循环。本研究将本院68例行瑞舒伐他汀治疗的高脂血症患者作为研究对象，分析经药物治疗后不同疗效的患者肠道微生态菌群的差异，旨在为高脂血症患者更好地应用瑞舒伐他汀进行降脂治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料：将2017年3月至2018年3月本院68例行瑞舒伐他汀治疗的高脂血症患者作为研究对象，入选标准：（1）以下指标≥1项：血清总胆固醇（totalcholesterol，TC）≥5.72mmol/L，甘油三醋（triglyceride，TG）≥1.70mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇（low-densi-ty lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥3.64mmol/L，高密度脂蛋白-胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）≤0.91mmol/L[3]：（2）服用瑞舒伐他汀治疗1-2个月。排除标准：（1）伴有急慢性胃肠道疾病;（2胖有药物性血脂异常、近期服用抗生素;（3）伴有恶性肿瘤、肝肾功能不全、甲状腺功能低下、骨折、严重感染、肾上腺皮质功能亢进;（4）长期服用避孕药、类固醇激素、甲状腺激素治疗者;（5胖有精神性疾病等。根据患者治疗后2个月降脂效果的不同，其中降脂良好者为A组（49例），降脂欠佳者为B组（19例）。降脂良好定义为治疗后血清TC水平下降至少10%，TG水平下降至少20%，LDL-C水平下降至少10%，HDL-C水平增加至少0.10mmol/L[4]，符合上述任一条件，即为降脂良好;反之，则为降脂欠佳。A组男29例，女20例，年龄28～73岁，平均（48.97±8.04）岁;伴有糖尿病9例，高血压12例，冠心病11例。B组男12例，女7例，年龄31～74岁，平均（49.74±7.52）岁;伴有糖尿病4例，高血压7例，冠心病5例。两组患者性别、年龄及合并症的比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法：在患者治療后1～2个月后，粪便标本盒经环氧乙烷消毒后，用于装人新鲜粪便约5g，即刻密封粪便标本后，置于-80℃下冷冻保存，时间严格控制在30min内。提取并鉴定粪便细菌总DNA，制备基因组DNA模板，使用带有Barcode特异引物，16S V3-V4区引物8068及341F序列，酶和缓冲液，聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）反应体系包括Primei（2μM）3μL（6μM），H₂O 2μL，Phusion Master Mix（2×）15μL，gDNA（1ng/μL）10μL（5～10ng）。98℃预变性60s，以相同温度变性15s，56℃退火30s，72℃延伸30s，35个循环，72℃延伸5min。对所得PCR产物进行混养及纯化，确定产物回收胶浓度，上机测序，采用DNA测序技术分析患者肠道微生态菌群的差异。观察指标：记录两组患者治疗前和治疗后2个月血脂四项水平的情况，包括TC、TG、LDL-C及HDL-C;记录两组患者肠道微生态菌群门相对丰度和科数量的情况。

1.3 统计学处理：将数据录入SPSS 23.0版统计学软件，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用率表示，组间比较则用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂四项的比较：A组治疗后TC、TG、LDL-C的水平较治疗前均明显下降，HDL-C水平较治疗前明显升高，且治疗后A组与B组比较TC、TG、LDL-C的水平均明显下降，HDL-C水平明显升高（P<0.05），见表一。

2.2 两组患者肠道微生态菌群门丰度的比较：A组疣微菌门、厚壁菌门、梭杆菌门及柔壁菌门丰度较B组显著升高，而互养菌门、蓝细菌门、放线菌门及拟杆菌门丰度较B组显著下降（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者肠道微生态菌群科相对丰度的比较：A组放线菌门中的双歧杆菌科、拟杆菌门中的拟杆菌科的相对丰度较B组明显减少（P<0.05）;厚壁菌門中的乳酸杆菌科、毛螺菌科、瘤胃菌科和梭菌科的相对丰度较B组均明显增多（P<0.05），见表3。

3 讨论

高血脂是引起动脉粥样硬化，进一步诱发心、脑缺血的一项高危因素，其病因多种多样，吸烟、过量进食、运动量少、肥胖、饮食饱和脂肪酸过高、多个遗传基因缺陷、部分药物的应用等均可诱发高脂血症，且该病的发生可引起其它疾病[5，6]。因多数高脂血症患者无典型临床症状表现，使得临床容易受忽视，而此类患者发生心血管疾病的风险性较高，亦是导致患者过早死亡的主要原因[7]。他汀类药物不仅可增强血浆中LDL-C受体的表达水平，抑制肝脏LDL-C的合成，而且可促进血浆LDL-C的清除，促使高脂血症患者的胆固醇浓度下降，故此可用于冠心病的一级和二级预防[8，9]。本研究发现，A组治疗后TC、TG、LDL-C的水平较治疗前均明显下降，HDL-C水平较治疗前明显升高，且A组治疗后TC、TG、LDL-C的水平较B组均明显下降，HDL-C水平较B组明显升高。作为氨基嘧啶衍生物类，瑞舒伐他汀既有脂溶性亦有水溶性的特点，进入人体后不需要进行代谢，故此可提升该药的降血脂效果。目前，有关他汀类药物对高脂血症患者降脂效果的研究报道并不少见。有研究报道，高脂血症患者应用瑞舒伐他汀治疗后6周，可使患者血清LDL-C含量下降50%[10]。但另有研究指出，20%～30%的患者降脂效果欠佳，即使增加剂量也难以改善疗效，甚至会引起更多的药物不良反应[11]。本研究发现，68例高脂血症患者中，经瑞舒伐他汀治疗后，降脂效果较差者19例，占27.95%，与上述研究报道相符。

人体肠道微生态菌群作为复杂的微生态系统之一，其对机体新陈代谢特别是脂代谢的影响较大，且对人类健康及疾病的发生具有重要的影响。在高脂血症引起的慢性疾病中，肠道菌群起到重要的作用。已有研究报道，在慢性疾病的发生和发展过程中，肠道微生态菌群的数量、种类及多样性起到重要的作用[12，13]。一方面，肠道微生态菌群在人体能量代谢和物质代谢中发挥着重要作用，另一方面在宿主的感染及免疫中亦起到主要作用。既往研究通过构建肥胖大鼠模型，发现肠道微生态菌群结构的改变，特别是厚壁菌门与拟杆菌门相对丰度的明显改变对降脂起到重要作用，且在高脂血症患者粪便菌群中，主要特征表现为产短链脂肪酸的细菌明显减少，而革兰阴性菌的种类数量明显增多[14]。另有研究指出，高脂血症与肠道微生态菌群失调存在显著关系，并且该菌群多样性改变预示人体状况改变，这对药物疗效亦会造成一定影响[15]。因此，充分分析他汀类药物在高脂血症患者中的降脂效果及其与肠道微生态菌群的关系，对有效改善高脂血症患者疗效，提高生活质量具有重要的意义。

本研究显示A组疣微菌门、厚壁菌门、梭杆菌门及柔壁菌门丰度较B组显著升高，而互养菌门、蓝细菌门、放线菌门及拟杆菌门丰度较B组显著下降。A组拟杆菌门中的拟杆菌科的相对丰度较B组明显减少，可能与其具有促进脂肪吸收的作用密切相关。B组拟杆菌门中的普雷沃氏菌科与拟杆菌科等菌可促进内毒素的生成，使得体内炎症反应加重，进而造成血脂异常。其次，本研究结果显示，B组放线菌门的双歧杆菌科的相对丰度较A组明显增高的原因可能是因血脂增高使得双歧杆菌含量增多，结果提示肠道微环境的改变会导致菌群结构的改变。A组厚壁菌门中的乳酸杆菌科、毛螺菌科、瘤胃菌科和梭菌科的相对丰度较B组均明显增多。有研究报道，益生菌具有多种生物效应，如抗结肠癌、缓解炎症程度和过敏反应，调节肠道微生态菌群等，甚至具有调节血脂的功能[16]。本文中A组乳酸杆菌科的丰度高于B的原因可能与乳酸杆菌作为益生菌具有一定的降血脂效果。

综上所述，采用瑞舒伐他汀治疗高脂血症后，不同疗效差异的患者在肠道微生态菌群门丰度和科数量方面存在较大差异。

参考文献

[1]Pisciotta L，Bertolini S，Pende A.Lipoproteins，stroke and statins[J].Current Vascular Pharmacology，2015，13（2）：202-208.

[2]于妹妹，刘奇良.瑞舒伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症疗效与安全性观究[J].医学与哲学，2017，38（12）：28-30，60.

[3]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志，2016，31（10）：937-950.

[4]王鸫霖.瑞舒伐他汀与辛伐他汀在高脂血症患者中疗效及安全性对比[J].中国循证心血管医学杂志，2016 ，8（1）：78-80.

[5]杨建兵，吴玉荣，汪多喜，等.三七冠心宁胶囊联合阿托伐他汀治疗冠心病高脂血症的疗效分析[J].心脑血管病防治，2014，14（6）：518-519.

[6]楼高波，辛红菊，张虹，等.血脂边缘异常人群的健康效果分析[J].心脑血管病防治，2017，17（2）：155-157.

[7]Stone NJ，Robinson JG，Lichtenstein AH，et al.2013 ACC/AHA guide-line on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovas-cular risk in adults：a report of the American College of Cardiology/Ameri-can Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am CollCardiol，2014，63（25）：2889-2934.

[8]Jr LD，Todd BA，Denham AM，et al.A clinical pharmacist patient-safetyinitiative to reduce against-label prescribing of statins with cyclosporinc[J].Ann Phannacother，2015，9（3）：436-437.

[9]Al-Mohaissen MA，lgnaszewski MJ，Frohlich J，et al.Statin-Associatedmuscle adverse events：Update for clinician J].Sultan Qaboos Univ MedJ，2016，16（4）e406-e415.

[10]Karlson BW，Palmer MK，Nicholls SJ，et al.Doses of rosuvastatin，ator-vastatin and simvastatin that induce equal reductions in LDl-C and non-HDL-C：Results from the VOYAGER meta-analvsis[J].Fur J Prev Cardi-of，2016，23（7）：744-747.

[11]Chan JC，Kong AP，Ban W，et al.Safety of atorvastatin in Asian patientswithin clinical trials[J].Cardiovase Ther，2016，34（6）：431-440.

[12]knip M，Siljander H.The role of the intestinal microbiota in type 1 dia-betes mellitu4 J].NatRev Endocrinol，2016，12（3）：154-167.

[13]Erdman SE.Gut microbiota：Microbes offer engineering strategies to com-bat caner[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2016，13（3）：125-126.

[14]bong JL，Zhu YY，Ma YL，et al.Oat products modulate the gut micro-biota and produce anti-obesity effects in obese rats[J].J Func Foods，2016，25（1）：408-420.

[15]Wang B，Jiang X，Cao M，et al.Altered fecal microbiota correlates withliver biochemistry in nonobese patients with non-alcoholic fatty liver dis-case：[J].Sci Rep，2016，6（1）：32002.

[16]Li，He J，Jia W.The influence of gut microbiota on drug metabolismand toxicity[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2016，12（1）：3-40.

（收稿日期：2019-2-19）

作者單位：723000 陕西省汉中市人民医院心内科

作者简介：张玲（1981-），硕士，主治医师

通讯作者：陈雪梅，副主任医师，E-mail：2429235829@qq.com