阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对视野及视神经纤维层厚度的影响

王延辉，袁 杰，陈 莲，李晓清，姜 钊，李璐希，张 鹏

0引言

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一组与上呼吸道狭窄、阻塞或者呼吸中枢神经调节障碍相关的睡眠呼吸疾病，其典型的临床特征为白天嗜睡、夜间睡眠时打鼾伴呼吸暂停。OSAS不但使患者睡眠质量严重下降，还可导致患者血氧饱和度降低、血二氧化碳分压上升，并进一步刺激肾上腺髓质大量释放儿茶酚胺及促使交感神经兴奋[1]。目前已经证实OSAS与多种系统性疾病有关，如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、脑卒中等[2]。此外，有多种眼部疾病如青光眼、非动脉炎性前部缺血性视神经病变等也被证实与OSAS有关[3-4]。对这类眼病而言，视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)是OSAS直接或间接病理性损害的主要部位[5]。由于视野与RNFL的结构变化存在相关性，对于开角型青光眼的相关研究显示，RNFL厚度变化能够客观反映与青光眼相关的视神经损害的程度，且RNFL厚度改变早于视野缺损[6]。而视野反映了视网膜黄斑中心凹以外的视细胞功能。本研究的目的旨在明确OSAS患者是否存在以视野改变为代表的视功能损害及以RNFL为代表的视网膜结构损害，以及这类视野变化与RNFL的结构改变是否存在相关性。

图1视盘分区与24-2视野对应图A：按照Cheng等[9]对于视盘周围RNFL厚度与视野对应关系的研究，视盘周围RNFL被分为上方、鼻侧、下方及颞侧区域；B：24-2视野被相应划分为下方、鼻侧、上方及颞侧区域。S：上方区域；I：下方区域；T：颞侧区域；N：鼻侧区域。

1对象和方法

1.1对象对2016-01-01/2019-04-15在西安市第三医院睡眠中心确诊的84例OSAS患者及79名与OSAS患者年龄相匹配的健康体检者进行前瞻性对照研究。本研究已得到西安市第三医院伦理委员会的批准，研究过程遵循《赫尔辛基宣言》的原则并获得研究对象的知情同意。

1.1.1纳入标准(1)OSAS患者经Berlin调查问卷及多导睡眠图检查(polysomnography,PSG)确诊，健康体检者均经Berlin调查问卷评级为OSAS低风险；(2)年龄18～80岁；(3)双眼最佳矫正视力(BCVA)≥0.6；(4)双眼无眼底疾病及视神经疾病；(5)双眼屈光间质透明、瞳孔等大且对光反应正常；(6)1mo内无催眠或镇静类药物使用史。

1.1.2排除标准(1)任一眼屈光度在-6.0D以上及眼压≥21mmHg；(2)屈光间质混浊、BCVA低于0.6；(3)有青光眼、视神经病变、视网膜血管性病变、葡萄膜炎、颅脑病变病史；(4)有眼部或头部外伤史、手术史；(5)糖尿病以及高血压控制不良者。若OSAS患者或对照组健康体检者的右眼状况属于排除标准之一，则取其左眼获得的视野、RNFL数值进行分析研究。

1.2方法

1.2.1眼科检查对OSAS患者及健康体检者均使用国际标准对数视力表进行视力检查、显然验光、裂隙灯显微镜下眼前节检查、Goldmann压平眼压测量、前房角镜检查、视野、光学相干断层扫描(OCT)检查以及眼底彩色照相。测量OSAS患者及健康体检者身高及体质量，根据公式计算体质量指数(BMI)，即BMI=体质量(kg)/身高2(m2)[7]。为便于统计,将国际标准对数视力表结果转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力。

1.2.2 Berlin调查问卷该84例OSAS患者在确诊前均接受Berlin调查问卷，对其打鼾伴呼吸暂停、白天嗜睡情况进行分析。该问卷由打鼾频率及响度、呼吸暂停次数、白天嗜睡及困乏状况及高血压史、BMI等组成。部分问题由患者家属回答，以保证调查的准确性。根据问卷结果的分值对OSAS进行评级，对OSAS高危者进一步进行PSG。

1.2.3多导睡眠图检查PSG采用多导睡眠记录仪(型号：Somté)。从晚上21∶00至次日早上6∶00对患者进行睡眠呼吸监测，主要监测指标包括呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)及夜间睡眠期间最低血氧饱和度(minimum oxygen saturation,MOS)。以中华医学会呼吸病学分会睡眠学组修定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》作为诊断标准：有典型的睡眠时打鼾、白天嗜睡，经PSG监测提示AHI≥5次/h。根据AHI数值将OSAS病情分为轻、中、重度。轻度：5次/h≤AHI<15次/h；中度：16次/h≤AHI≤30次/h；重度：AHI>30次/h[8]。

1.2.4视野检查使用Humphrey 750i自动视野计。检查条件：24-2 SITA快速阈值检测程序、背景亮度为31.5asb、刺激光标为Ⅲ级、光标刺激时间为200ms、闪烁间隔为600ms。视野检查前对屈光不正患者的双眼进行屈光矫正。如果固视丢失率高于20%、假阳性率或假阴性率高于15%，则让研究对象休息30min或于第2d重复进行视野检查测试，以避免疲劳效应对视野结果的影响。对所有研究对象的视野检查均由同一名经验丰富的眼科技师进行。按照Cheng等[9]对于视盘周围RNFL厚度与视野对应关系的研究，视盘周围RNFL及SITA快速阈值检测程序获得的视野敏感度(visual field sensitivity,VFS)被划分为四个面积相同的扇形区域，即上方、下方、颞侧及鼻侧区域(图1)。同时，记录每个OSAS患者及对照组健康体检者经视野检查获得的平均敏感度(mean sensitivity,MS)、视野指数(visual field index,VFI)、平均变异(mean deviation,MD)及模型标准变异(pattern standard deviation,PSD)。

1.2.5 OCT检查使用10g/L复方托吡卡胺滴眼液散大双眼瞳孔，由同一名眼科技师采用频域光学相干断层扫描仪(optical coherence tomography,OCT，CIRRUS HD-OCT 400)，在Optic Disc Cube 200×200模式下，以视盘为中心对范围为6mm×6mm的区域进行环形扫描。利用内置OCT图像分析系统对视盘旁上方、鼻侧、下方、颞侧区域的RNFL厚度进行测量和分析。

表1 两组一般资料比较

组别例数性别(男/女,例)年龄(x±s,岁)BCVA(x±s,LogMAR)眼压(x±s,mmHg)BMI(x±s,kg/m2)OSAS组7444/3050.14±12.150.61±0.4115.35±4.1827.02±5.19对照组7242/3047.89±12.210.66±0.3915.02±4.4224.75±4.14 t/χ20.0191.1150.7550.4632.925P0.8910.2660.4510.6440.004

组别眼数平均VFS上方VFS鼻侧VFS下方VFS颞侧VFSVFIMDPSDOSAS组7429.62±1.4728.63±1.4630.09±1.3430.56±1.4229.22±1.5398.01±2.950.05±1.711.64±0.45对照组7229.97±1.5629.05±1.4730.11±1.2530.97±1.5329.74±2.0297.24±1.97-0.209±2.121.48±0.75 t1.3142.0310.0931.6711.7491.8590.8111.558P0.1910.0850.9250.0960.0820.0650.4180.121

组别眼数平均上方鼻侧下方颞侧OSAS组7498.91±17.76121.15±22.3773.17±15.71126.07±15.4973.81±17.64对照组72101.49±18.32122.64±21.4280.44±20.54126.23±17.3376.54±13.97t0.8630.4111.8690.0581.038P0.3890.6810.0180.9530.301

组别眼数上方tP鼻侧tP下方tP颞侧tP对照组72122.64±21.4280.44±20.54126.23±17.3376.54±13.97OSAS组74 轻度29121.15±22.370.2080.83576.51±19.360.8870.377127.53±32.020.2650.79175.87±15.490.2120.832 中度25122.99±19.240.0720.94270.98±18.761.6730.096129.24±27.170.6430.52175.04±14.470.4600.646 重度20120.35±18.330.4360.67765.02±19.342.0560.047121.56±24.490.9730.34972.26±16.121.1760.261 F0.09813.7760.42410.4596P0.96100.01210.73600.7110

2结果

2.1两组一般资料比较OSAS患者84例中有74例74眼被纳入研究，其中男44例(59%)，女30例(41%)。79名健康体检者中有72例72眼被纳入对照组进行研究，其中男42例(58%)，女30例(42%)。OSAS组及对照组的平均年龄、性别、BCVA、眼压及BMI见表1。两组间除BMI差异有统计学意义外(P=0.004)，年龄、性别、BCVA及眼压的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组视野比较OSAS组及对照组视野检测值比较，两组的平均VFS、VFI、PSD、MD以及上方、鼻侧、下方、颞侧区域的VFS差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3两组视盘周围RNFL厚度比较将OSAS组及对照组视盘周围RNFL厚度进行比较，除OSAS组鼻侧RNFL厚度较对照组显著减少外(P=0.018),两组的视盘周围平均RNFL、上方、下方及颞侧RNFL厚度差异均无统计学意义(P>0.05，表3)。

2.4轻度、中度及重度OSAS患者与对照组RNFL厚度比较将OSAS患者按照病情严重程度划分为3组，其中轻度OSAS者29眼(39%)，中度OSAS者25眼(34%)，重度OSAS者20眼(27%)。将对照组与轻度、中度及重度OSAS患者的上方、鼻侧、下方及颞侧RNFL厚度进行对比分析，仅重度OSAS患者的鼻侧RNFL厚度显著低于对照组，差异有统计学意义(P=0.047，表4)。

采用Pearson检验进行相关性分析，鼻侧RNFL厚度与OSAS患者病情严重程度呈负相关(r=-0.9998，P=0.0138)，上方、下方及颞侧RNFL厚度与OSAS患者病情严重程度无相关性(r=-0.2955、-0.7403、-0.9547，P=0.0873、0.5481、0.1925)。

2.5轻度、中度及重度OSAS患者与对照组VFS比较对照组与轻度、中度及重度OSAS患者的上方、鼻侧、下方及颞侧VFS进行对比分析，轻度、中度及重度OSAS患者的VFS与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05，表5)。

进一步采用Pearson检验进行相关性分析，上方、鼻侧、下方及颞侧VFS与OSAS患者病情严重程度无相关性(r=-0.9860、-0.6634、0.6820、0.3899，P=0.1066、0.5383、0.5222、0.7450)。

组别眼数上方tP鼻侧tP下方tP颞侧tP对照组7229.05±1.4730.11±1.2530.97±1.5329.74±2.02OSAS组74 轻度2929.13±1.740.2360.81430.21±1.330.3580.72130.52±1.721.2950.19729.07±1.731.5730.118 中度2528.48±1.232.0470.08530.52±1.271.4120.16130.43±1.731.4750.14329.35±1.360.8970.371 重度2028.31± 1.422.1880.05129.56 ±1.431.6270.10730.73±1.120.6250.53329.18±1.511.1010.273 F0.03140.04460.2160.223P0.99250.98750.99570.9955

3讨论

OSAS是一类在睡眠过程中出现间歇性呼吸障碍的疾病，多发生于老年人群，流行病学研究显示，OSAS在65岁以上人群中的患病率可达20%～40%[10]。除了年龄，肥胖也是诱发OSAS的重要因素。BMI是科学评价体内脂肪总量的指标,是目前常用的用以评估人体胖瘦程度的标准[11]。在本研究中，我们发现OSAS组BMI明显高于对照组(P=0.004)，也进一步验证了肥胖与OSAS的相关性。

OSAS患者在夜间睡眠过程中可伴有低氧血症及交感神经功能紊乱，导致阵发性夜间高血压或低血压，以致视网膜或视盘血流自主调节障碍，致使OSAS患者较正常人易于发生视网膜中央静脉阻塞以及非动脉炎性前部缺血性视神经病变等眼部疾病[2,12-13]。OSAS的发生与患者上呼吸道狭窄或上气道软组织塌陷性增加，呼吸时气流不能畅通地进入气管、支气管有关。多数患者有上呼吸道特别是鼻、咽部位狭窄的病理基础，如变应性鼻炎、鼻息肉、扁桃体肥大、软腭松弛、腭垂过长过粗、舌体肥大、颞颌关节功能障碍和小颌畸形等。PSG是目前国际公认的用于诊断及评估OSAS病情严重程度的金标准[14]。

本研究纳入的74例OSAS患者均经PSG予以确诊，且纳入OSAS组及对照组的研究对象均被排除青光眼及其他眼部或颅内疾病，我们将两组研究对象的视力、眼压及不同区域VFS以及RNFL厚度等数据进行了比较，我们的研究显示，两组视力、眼压、各个区域的VFS以及与VFS相关的VFI、MD及PSD差异均无统计学意义(P>0.05)。虽然有研究显示OSAS患者易于发生眼睑松弛症[15]，可导致上方视野易于被松弛下垂的眼睑遮盖，致使该区域VFS下降。但在本研究中我们观察到即使是重度OSAS患者，其上方区域VFS与对照组比较也未有统计学差异。

视野中不同区域VFS与RNFL在视网膜上的解剖分布相对应，其中颞侧区域的RNFL主要发自黄斑中心凹视网膜神经节细胞，其位置对应于颞侧视野，该区域位于视野中央，即此区域VFS最高[16]。RNFL厚度变化与视神经及视网膜存在病理性损害与否密切相关。RNFL主要由视网膜神经节细胞的轴突汇集而成，多种眼部疾病如视网膜脉络膜炎、视网膜色素变性、视网膜动脉阻塞、高度近视、视神经炎、遗传性视神经病变(Leber病)以及眼部外伤、眶内肿瘤压迫、药物中毒、缺血性视乳头病变、青光眼或者颅内炎症、颅内肿瘤等均可导致RNFL萎缩、变薄。视网膜获得的视觉冲动经RNFL传递至外侧膝状体，视野则反映了视网膜到视皮质的整个视觉通路的功能状况[17]。在本研究中我们发现，OSAS组鼻侧RNFL厚度较对照组明显减少(P=0.018)。

根据PSG获得的各个OSAS患者的AHI，我们将OSAS患者分成轻度、中度及重度三组，并将其不同区域RNFL厚度及光敏感度与对照组进行比较，结果显示仅重度OSAS组患者鼻侧RNFL厚度减少显著(P=0.047)。而不同病情的OSAS组与对照组各个区域的光敏感度均未有统计学差异。这说明对于轻度及中度OSAS而言，虽然已有研究证实OSAS可影响视盘乃至视网膜的血液循环[18]，但轻、中度OSAS造成的RNFL损害在本研究中尚不显著。但对于重度OSAS患者而言，我们的研究显示，其在四个区域的RNFL厚度均较对照组减少，但仅有鼻侧区域的RNFL厚度与对照组存在统计学差异(P=0.047)，这可能与重度OSAS导致的直接或间接视神经、视网膜损害更为持久或严重有关。Zengin等[19]的研究也证实OSAS可导致RNFL厚度减少，但Zengin等认为这可能与OSAS继发青光眼有关。在本研究中我们纳入的研究对象排除了青光眼，进一步证实OSAS继发RNFL损害并非因青光眼所致。RNFL的分布健康与否与视野密切相关，对于青光眼患者而言，RNFL区域性萎缩即厚度减少与对应区域视野缺损相对应[6]。Ferrandez等[20]的研究则显示，OSAS患者VFS降低，存在视野缺损，这种与OSAS相关的视功能损害在中、重度OSAS患者中更为显著。但Casas等[21]针对OSAS患者进行的病例对照研究却显示，与健康对照组相比，无论是轻度或中、重度OSAS均未导致VFS下降。Casas等[21]认为，OSAS患者在暗环境进行较长时间的视野检查易于出现倦怠和注意力难于集中，可导致双眼VFS下降，出现视野缺损。因此，对OSAS患者进行视野检查应使用快速检查程序，以减少患者因身体倦怠出现的视野异常。参照Casas等的建议，在本研究中我们使用SITA-Fast阈值检测程序对OSAS患者及对照组研究对象进行视野检查，我们发现即使对于重度OSAS患者，其各个区域的VFS与对照组相比也未有统计学差异。

我们的研究揭示，RNFL厚度变化能反映重度OSAS对视网膜结构的损害，尤其是鼻侧RNFL厚度与OSAS患者病情严重程度呈负相关(r=-0.9998，P=0.0138)，但轻度及中度OSAS对视网膜结构的损害仍有待于其他检查手段予以证实。而VFS尚不能作为评估不同病情的OSAS患者视功能损害的指征。有关青光眼的研究显示，虽然视野改变一直是用于评估青光眼患者视功能损害的重要依据，但在自动视野计检测到患眼出现最小暗点前已有超过30%的视网膜神经节细胞丢失。有60%患眼在自动视野计能够检测到视野缺损前已有RNFL变薄[22]。因此，RNFL变薄是反映视网膜神经节细胞损害的较为灵敏的临床指标，可作为临床上用以判定重度OSAS患者是否存在视网膜结构损害的生物学标志。

鉴于OSAS可能是导致视网膜结构尤其是RNFL损害的使动因素，或者与OSAS相关的系统性病变如夜间低血压、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等可导致视神经或视网膜病变的发生，因此在临床上眼科医生必须重视眼病患者或健康人群中OSAS的发生，将OSAS的筛查及治疗作为预防和治疗OSAS相关眼病的手段之一。

综上所述，OSAS虽然是一组与上呼吸道狭窄、阻塞或者呼吸中枢神经调节障碍相关的睡眠呼吸疾病，但其对视网膜、视神经的直接或间接损害不容小觑。即使对于全身尚未有明显累及视网膜、视神经的系统性疾病者或眼部疾病者，OSAS仍可能导致RNFL的损害，导致RNFL变薄、萎缩。因此眼科医生与耳鼻喉科医生必须高度重视OSAS与眼病的关系，在临床上加强合作，通过对OSAS进行早期诊治以期减少其对视网膜及视神经的影响。然而本研究尚存在不足之处，如研究中纳入的OSAS样本量较少，且缺少对其他类型或型号的RNFL分析仪器在RNFL病损检出率方面的分析比较。因此，有关OSAS对视网膜结构或功能的影响研究仍需进行大样本量的多中心性研究。