拟钙剂治疗继发性甲状旁腺功能亢进的研究进展

2019-12-09罗吉敏张峻

药品评价 2019年2期

罗吉敏，张峻

昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南昆明 650032

继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)是慢性肾脏病(Chronic kidney diseases, CKD)患者常见的严重并发症之一，临床主要表现为血清甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH) 升高、钙磷代谢紊乱及甲状旁腺增生等，可导致肾性骨病、血管及软组织钙化、心血管结构及功能异常、神经系统损害等，严重影响患者的生活质量和生存率。SHPT传统治疗方法包括低磷饮食、补充钙剂、磷结合剂、活性维生素D及其类似物和甲状旁腺切除术等。然而，随着拟钙剂的问世，其治疗作用逐渐被认可。对于CKD 5期需要降低PTH水平的透析患者，国内外指南[1-3]均建议使用拟钙剂、活性维生素D及其类似物，或者予拟钙剂联合活性维生素D及其类似物治疗。本文现对已获准上市的拟钙剂包括西那卡塞和伊特卡塞肽进行对比、浅析，以期为临床应用提供参考。

1 药物特性

西那卡塞分子式为C22H22F3N，分子量357.4g/mol，可溶于95%的乙醇，微溶于水。西那卡塞为片剂，其口服生物利用度受食物影响，高脂饮食或低脂饮食时Cmax及AUC分别增加82%/65%、68%/50%。伊特卡塞肽分子式为C38H73N21O10S2，分子量1047.5g/mol，水溶性好，故将其制为注射剂，于每次透析后给药，依从性较西那卡塞好，且无吸收过程，生物利用度不受食物影响。二者蛋白结合率均大于90%，前者表观分布容积为1000L，后者为796L，均可广泛分布于全身各组织器官。西那卡塞主要通过CYP3A4、CYP2D6及CYP1A2代谢失活，代谢物约80%通过尿液排出，15%通过粪便排出，因此，肾功能不全患者无需调整用量。而伊特卡塞肽的代谢途径与西那卡塞不同，其不经肝细胞色素酶代谢，故药物相互作用较少。西那卡塞在体内呈双相消除，半衰期分别为6h和30～40h。伊特卡塞肽半衰期为3～4d，达到稳态血药浓度所需时间较西那卡塞长，为7～8周。

2 临床研究

西那卡塞自2004年上市至今，已开展了多项用于治疗慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进患者的有效性和安全性研究。有效性研究的结局指标包括实验室指标如PTH、血清钙、血清磷、钙磷乘积、骨特异性碱性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase, BSAP)、成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factors, FGF）23，以及并发症如骨折、甲状旁腺切除术、心血管事件等。其中，19项随机对照试验[4-21]结果显示：相比于常规应用维生素D及其类似物和（或）磷结合剂，加用西那卡塞可更有效降低SHPT透析患者血清PTH、血钙、血磷以及钙磷乘积的水平。此外，6项试验[7,13-15,18,22]记录了西那卡塞治疗组和对照组接受甲状旁腺切除术的患者例数，分析结果显示，西那卡塞组甲状旁腺切除率明显低于对照组。即西那卡塞降低血清PTH、血钙、血磷、钙磷乘积以及减少甲状旁腺切除术的作用是阳性且肯定的。

然而，西那卡塞对骨组织的影响却不尽相同。有两项研究[10,11]观察了西那卡塞组和对照组治疗后患者骨特异性碱性磷酸酶的变化。其中一项研究[11]结果显示，西那卡塞组BSAP水平较对照组明显降低，而另一项研究[10]结果显示，西那卡塞组BSAP水平较治疗前略有升高。这两项研究虽均为随机对照试验，但样本量较少，仅纳入了175例患者，且第二项研究仅用西那卡塞治疗了14周。因此，还需要开展更多大样本、长疗程的试验来佐证西那卡塞对BSAP的作用。尽管西那卡塞对BSAP水平的影响存在分歧，但其降低FGF23水平和骨折发生率的研究结果是一致的。两项随机对照试验[17,19]结果均显示，西那卡塞可显著降低FGF23水平。另三项共计纳入5149例患者的随机对照试验[13,15,23]均记录了治疗过程中发生骨折的数据，分析结果显示西那卡塞治疗组的骨折发生率低于对照组。

除此之外，西那卡塞究竟能否降低全因死亡率和心血管事件风险也一直备受关注。2011年，第一项评估西那卡塞对血管钙化影响的研究，即ADVANCE试验[14]，纳入了360例透析患者，以治疗52周后患者冠状动脉钙化 (Coronary artery calcification, CAC) 评分数值变化的百分比为主要目的，结果显示西那卡塞可延缓心血管钙化的进展。而后，2012年的EVOLVE试验[15]也得出了相同的结论。该研究将3883例中重度SHPT血液透析患者随机分配到西那卡塞组和安慰剂组，所有患者均接受传统治疗（包括磷结合剂和/或维生素D及其类似物），随访64个月，主要复合终点是死亡、心肌梗死、以及由于不稳定型心绞痛、心力衰竭或外周血管事件而导致的住院。结果显示，西那卡塞可显著降低中重度SHPT血液透析患者心血管事件的发生风险。尽管两项随机对照试验均显示西那卡塞在延缓心血管钙化进展、降低心血管事件发生风险等方面具有潜在作用，但对全因死亡的影响却不甚理想。有10项研究[6,7,10-15,17,22]列出了共6443例患者全因死亡的数据，对上述数据进行统计分析，结果显示西那卡塞治疗组不能显著降低患者的全因死亡率。

值得注意的是，第二代拟钙剂伊特卡塞肽先后于2016、2017年获EMA和FDA批准上市，它给继发甲状旁腺功能亢进的慢性肾脏病患者带来了新的希望。

截至2018年9月，共检索到4项伊特卡塞肽用于治疗SHPT的随机对照试验。其中，三项研究[24-26]结果均显示伊特卡塞肽可显著降低PTH水平，而另一项研究[27]结果显示其虽可降低FGF23水平，但对PTH无影响。Block G.A等人[28]还比较了伊特卡塞肽和西那卡塞的作用效果。该项研究共纳入了683名中重度甲状旁腺功能亢进的血液透析患者，受试者平均年龄为54.7岁，随机给予伊特卡塞肽＋安慰剂（n=340）和西那卡塞＋安慰剂（n=343），主要结局指标为治疗20～27周PTH均值较基线下降＞30%的患者比例，次要结局指标包括PTH均值较基线下降30%～50%甚至更多的患者比例、出现恶心或呕吐不良反应的患者数量，结果显示伊特卡塞肽降PTH的作用不亚于西那卡塞。