益气活血扶正解毒法辅助 治疗原发性肝癌晚期患者的疗效

赵华明 刘 师 高 洋

近年来，肝癌发病率呈逐年上升趋势，其起病隐匿，病情恶化速度较快，大部分患者确诊时已处于晚期状态，错失最佳治疗时机。原发性肝癌依据病变起源部位可分为原发于肝内胆管上皮细胞或肝细胞恶性肿瘤[1]。西医主要采用肝动脉化疗栓塞术、化疗等治疗，随着现代医学发展，根据患者病情采用不同治疗方式在临床较为常见，且治疗效果优于单一治疗[2]。中医理论结合肝癌患者的症状将其归属于“鼓胀”“痞气”“肝积”等范畴[3]，其发病机制为“瘀毒”“正虚”，即外邪侵袭损伤肝脾，外加气机郁滞[4]，瘀血内积，导致热湿邪毒蕴结过久，进而诱发此病。针对原发性肝癌晚期的治疗，中医拥有较为丰富的经验，益气有助于健脾扶正，活血帮助化瘀解毒。因此常规西医治疗基础上辅以活血益气解毒扶正中药方剂治疗，可提高患者生命质量，延长生存期。本研究就益气活血扶正解毒法辅助治疗原发性肝癌晚期患者的疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年12月至2017年12月本溪中医院肿瘤内科收治的72 例原发性肝癌晚期患者作为研究对象，随机分为对照组与试验组，各36 例。对照组男20 例，女16 例，年龄35～72 岁，平均（53.16±6.81）岁，病程1～8年，平均（5.17±1.53）年；试验组男21 例，女15 例，年龄36～71 岁，平均（53.72±6.64）岁，病程1～7年，平均（5.05±1.41）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）经手术病理确诊为原发性肝癌，属Ⅲ期；2）中医符合《中药新药治疗原发性肝癌的临床试验指导原则》脾虚血瘀证：少气懒言、恶心、脘腹胀满、肋痛引背、口干、呕吐、面色晦暗、脉细弦、舌苔厚腻等[5]；3）患者及其家属对本研究知情，自愿签署了知情同意书。

排除标准：1）肝硬化或肝功能代偿不全；2）凝血功能障碍或存在出血倾向；3）肾功能障碍；4）心功能障碍、冠状动脉粥样硬化性心脏病或严重高血压；5）门静脉主干癌栓堵塞。

1.2 治疗方法

对照组给予常规治疗：应用150 ml 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（HOSPIRA S.P.A.，意大利，注册证号H20140261）或30～60 ml 苦黄注射液（常熟雷允上制药有限公司，国药准字Z10960004）退黄利胆；若患者有腹水，可给予20 mg 呋塞米（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020163），2 次/d，给予40 mg 螺内酯（南京瑞年百思特制药有限公司，国药准字H20163054），1 次/d，结合患者腹水消退程度及体重变化对用药剂量进行调整，最大用药剂量依次为160 mg/d、400 mg/d，患者肢体水肿与腹水消退后即可停用。若患者伴有乙型病毒性肝炎，需给予阿德福韦酯、拉米夫定或替恩卡韦口服治疗。对于轻中度血清白蛋白降低患者可静脉滴注白蛋白；若血清白蛋白明显下降，给予血浆与白蛋白胶体输注。同时需积极防治并发症，如感染、消化道出血、肝性脑病与肾肝综合征。

试验组在上述治疗基础上，采用益气活血清化利水方剂治疗，方剂组成：八月札30 g，猫爪草30 g，炒山药20 g，赤芍15 g，生黄芪15 g，炒神曲15 g，薏苡仁30 g，白花蛇舌草20 g，柴胡10 g，天门冬30 g，炒山楂15 g，炒党参15 g，半枝莲15 g，莪术10 g，郁金10 g，白术10 g。将上述药物混合后浓煎，取药汁200 ml，100 ml/次，2 次/d。同时给予提高免疫力、抗肿瘤药物牛樟芝口服治疗，2 粒/次，2 次/d。两组患者均治疗3 个月。

1.3 临床评价

1）临床疗效：完全缓解：肿瘤消失或坏死，维持时间不低于4 周；部分缓解：病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上；稳定：肿瘤坏死25%以下；进展：出现新病灶或肿瘤增大25%以上[6]。治疗有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。2）肿瘤标志物：治疗前后抽取患者空腹静脉血15 ml，放置于真空采血管中，4 ℃下以3 000 r/min 离心20 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测患者血清肝癌标志物，包括糖类抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）。3）疼痛程度：采用视觉模拟评分法（VAS）评估患者治疗前后疼痛程度，0 分为无痛；4～6 分表示轻微可忍受的疼痛；7～10 分表示强烈疼痛，无法忍受，可影响睡眠、食欲。4）血清学指标：通过放射免疫法对缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、结缔组织生长因子（CTGF）与血管内皮生长因子（VEGF）水平变化进行检测，所有操作均需严格遵照试剂盒说明进行。5）不良反应：记录患者治疗期间肝功能损伤、手足皮肤反应、局部刺激、血压上升、皮疹、腹泻等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件分析数据，计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组与对照组临床治疗有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组肿瘤标志物比较

两组患者治疗前肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组CA199、CEA、AFP 水平均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较(±s)

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 CA199(ng/L) CEA(ng/L) AFP(pg/ml) 对照组 36 治疗前 86.02±13.19 35.98±5.04 119.08±16.48治疗后 71.08±9.98a 26.80±3.27a 98.79±12.04a试验组 36 治疗前 85.15±14.23 36.78±6.08 118.65±16.53治疗后 56.82±9.43ab 19.89±3.08ab 71.86±10.20ab

2.3 两组疼痛程度比较

两组患者治疗前VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组VAS 评分均显著降低，且试验组VAS 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比较

两组患者治疗前血清学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组血清HIF-1α、VEGF、CTGF 水平均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者VAS 评分比较(分,±s)

表3 两组患者VAS 评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 t 值 P 值 对照组 36 6.25±1.57 2.03±1.04 13.4451 0.0000试验组 36 6.30±1.49 1.02±0.05 21.2498 0.0000 t 值 0.1386 5.8202 P 值 0.8902 0.0000

表4 两组患者血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比较(±s)

表4 两组患者血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数HIF-1α(ng/L) VEGF(pg/ml) CTGF(ng/L) 对照组 36 治疗前 63.78±9.67 740.01±100.50 1 639.16±215.48 治疗后 62.59±1.95a 718.53±105.20a 1 564.49±218.27a试验组 36 治疗前 64.08±9.53 739.56±100.43 1 619.38±214.23 治疗后 59.49±1.84ab 672.80±99.23ab 1 438.30±205.76ab

2.5 两组不良反应发生情况比较

试验组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3 讨论

原发性肝癌是一种恶性肿瘤，起病急，进展快速，死亡率高，是目前我国发病率最高的恶性肿瘤之一。发病初期无明显症状，早期会出现原发性肝癌肝内扩散，部分患者会合并肝硬化。病情确诊后，大部分患者已进展至晚期，此时患者的临床表现主要为肝区持续性疼痛、肝大、腹泻和呕吐等，若不及时采取有效措施治疗，不仅会危害患者的身体健康，还会明显降低其生命质量。西医主要采用化疗等治疗手段，但治疗效果并不理想[7]。

大部分中医学者认为肝癌发病与久病体虚、感受六淫邪毒、情志失调、饮食不节等因素相关[8]，此类因素会导致脏腑经络失调，进而出现邪毒内壅、痰结食积、血瘀气滞等病理性改变，最终发生癌肿。中医治疗肝癌的基本原则为益气健脾、疏肝解郁[9]。益气活血清化利水方是由多味中药组成，其中八月札散结疏肝理气；猫爪草散结解毒化痰[10]；炒山药清热解毒；赤芍清血分实热，散瘀血留滞；生黄芪能增强机体免疫功能，还具有保肝利尿、抗应激等作用；炒神曲健脾和胃；薏苡仁健脾渗湿，除痹清热；白花蛇舌草清热解毒，活血止痛；柴胡解表和里，疏肝解郁调经；天门冬滋阴润燥、清肺降火；炒山楂镇静，防癌与抗癌；炒党参补脾肺气，补血生津；半枝莲清热解毒，散瘀止血，定痛；莪术行气破血，消积止痛；郁金行气解郁，凉血破瘀；白术健脾益气，燥湿利水。现代药理学研究表明，黄芪中含有多糖、皂苷及黄酮具有增强免疫、抗肿瘤等功效；白术中含有白术内酯及苍术酮等成分具有抗炎等功效，同时具有调节免疫作用；赤芍可加速肝细胞再生，并有抗肝纤维化、降低丙氨酸转氨酶及消退黄疸等功效；郁金能够保护肝细胞并加速肝细胞再生；柴胡中含有二次生成的柴胡皂苷Sb1、柴胡皂苷a、d 等，可对Na+-K+-ATP 酶起到抑制作用，使水盐代谢发生变化，具有抗病毒功效。将上述中药联合使用，不仅能使肝脏合成功能得到改善，调节蛋白代谢，还可发挥保肝退黄等功效，有助于减轻疼痛，改善患者生命质量。在常规治疗基础上使用益气活血清化利水方能改善脏腑气血功能，缓解疼痛，调节机体内环境，改善临床结局。

表5 两组患者不良反应发生情况比较

CA199 属低聚糖肿瘤相关抗原，为一种新的肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，分子量大于1 000 kD，是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。CEA是1965年由Gold 和Freedman 首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，是细胞膜的结构蛋白。在细胞质中形成，通过细胞膜分泌到细胞外，然后进入周围体液。AFP 是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。AFP 是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白，当成人肝细胞恶变后又可重新获得这一功能。目前多采用放射免疫法检测血清AFP 水平，肝细胞癌增高者占70%～90%。通常AFP 水平与肿瘤大小有相关，但个体差异较大，一般认为病理分化接近正常肝细胞或分化程度极低者AFP 常较低或测不出。

本研究结果显示，试验组治疗有效率、不良反应发生率与对照组比较，说明两组采用的治疗方法均可获得一定成效，安全性也值得保障；两组治疗后肿瘤标志物水平、血清学指标、VAS 评分均优于治疗前，且试验组均优于对照组，提示试验组治疗方案不仅能有效改善疼痛，抑制肝癌细胞增殖，还可减轻肝细胞损伤，改善患者临床预后。

综上所述，采用益气活血扶正解毒法辅助治疗原发性肝癌晚期患者临床效果确切，可抑制肿瘤细胞增殖，减轻疼痛，且安全性较高。但本研究样本数量较少，仍需进一步研究。