基于Markov模型的成本-效用研究进展——以子宫肌瘤治疗为例

周 洋 浦科学

随着医疗技术进步，医疗服务项目的选择日益多元化，在规划、提供、接受和支付医疗服务方面，医院和患者均会进行评估和衡权，即对医疗服务项目实施的成本和效用进行经济学评价，从而选择更为有效的服务。医疗服务项目的经济学评价集中反映在两个方面：1）在有限卫生资源条件下，该医疗服务项目是否值得去做；2）该医疗服务项目是否为使用者和提供者可接受，其中前者称之为医疗服务项目的“成本-效用”，而后者则是医疗服务项目的“有用性”。

关于医疗服务项目经济学评价的研究，最早可以追溯至关于冠状动脉粥样硬化性心脏病监护病房的研究[1]，该研究根据冠状动脉粥样硬化性心脏病监护病房的成本数据和估计可能挽救的患者例数，提出了医疗服务项目的“成本-收益分析”，但该研究仅关注了医疗服务项目的成本及结果，忽略了医疗服务项目有可能带来的生命延长以及健康改善，Donaldson 和Shackley[2]关于肾移植的研究弥补了上述不足。但对于医疗服务项目的经济学评估并不局限于某一个项目，而是对该项目和所有可能的替代性项目综合进行评估，如肾功能衰竭，不仅要对肾移植进行经济学评估，同时也要对医院透析的经济学进行比较分析，才能够体现出评估的价值，使得消费者通过比较，从而筛选出最优的医疗服务项目。

在医疗服务项目的经济学评价中，最为关键问题就是医疗服务项目效用目标的确定，通俗意义上，我们选择和支付某项医疗服务项目的目的源于获得健康，但健康可以从两个方面进行分析：1）生命的数量，即该医疗服务项目的实施减少了疾病，延长了寿命，如癌症的治疗；2）生命的质量，即该医疗服务项目使得患者健康改善，提高了生命质量，如肥胖手术。但无论是生命的数量，或者质量，单一的衡量指标均不足以充分反映医疗服务项目的最终目标，质量调整生命年（QALYs）的优点在于综合考虑了医疗服务项目不仅能够降低发病率，同时也可降低死亡率，因此能更好反映出健康的实质所在。

在确定QALYs 基础上，需要重点关注的是如何对医疗服务效用赋予货币价值，健康和教育作为人力资本在福利经济学中有非常深入的讨论，无需赘述。在卫生经济学领域，支付意愿法则备受推崇，其综合描述了医疗服务所产生的无形效用、所避免的未来医疗服务成本以及健康状况改善有可能增加的生产产出。如Klebanoff 等[3]利用支付意愿法对于体外受精进行了相关研究。

Markov 模型源自于俄国数学家Markov 提出的用数学方法分析自然发展过程的Markov 链[4]。早在20 世纪70年代，Markov 模型就开始应用于医学卫生领域[5]，20 世纪90年代开始应用于卫生经济学研究[6]。Markov 模型应用于卫生领域对某种疾病的成本-效用进行决策分析时，其基本原理是根据所分析的疾病在发展过程中在特定时间点上对健康影响的不同程度划分为一系列不同健康状态，并依据某段时间之内，患者不同健康状态会发生互相之间转移的概率来拟合出所要研究的疾病的变化过程[7-10]。Markov 模型可以通过不连续的时间点来估算患者不同健康状态的可能性，称为循环，并联系不同健康状态上所消耗的资源和所获得的健康结局，经历数次模拟疾病发展过程的循环，估算得出疾病发展进程的最后效用及其所花费的成本[11]。

本研究以子宫肌瘤治疗的成本-效用研究为例，主要探讨利用Markov 模型对子宫肌瘤治疗的研究进展进行分析，主要分析方法为Markov 队列模拟法和蒙特卡罗模拟法[9,12-14]。Markov 队列模拟法根据模型中子宫肌瘤治疗过程中的各个状态的初始概率、转移概率、贴现率和循环周期，并结合治疗子宫肌瘤的成本，得出子宫肌瘤的各个治疗方法的增量成本-效用比等卫生经济学指标[15-17]。蒙特卡罗模拟法是一种基于“随机数”的计算机模拟方法，每次依据子宫肌瘤治疗的Markov 模型的不确定性参数的取值范围中随机选取一个值，模拟运行1 000 次，得到参数变动对成本-效用的影响，最后根据子宫肌瘤不同治疗方式的增量成本-效用比和支付意愿阈值绘制出成本-效用可接受曲线[18-19]。

在已有的研究中，建立的治疗子宫肌瘤的Markov 模型可分为以下两种。1）单纯的两种或者多种子宫肌瘤治疗方式的成本-效用比较，例如，比较子宫动脉栓塞术和子宫切除术的成本-效用。2）几种混合子宫肌瘤治疗方式的成本-效用比较，例如，先采用高强度聚焦超声或子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤，如果症状无缓解则采用下一个侵入性较小的微创治疗方式，若复发则再采用原来治疗方式，经过二次治疗若仍无症状缓解或复发则采用子宫切除术。按侵入性从小到大的子宫肌瘤治疗方式排序：高强度聚焦超声、子宫动脉栓塞术、子宫肌瘤切除术、子宫切除术（图1）。

图1 Markov 模型示意图

1 基于Markov 模型的子宫肌瘤治疗成本-效用研究现状

目前，对基于Markov 模型的子宫肌瘤治疗成本-效用研究分为全社会和支付者两个角度。全社会角度的总成本包括治疗子宫肌瘤的直接医疗成本和直接非医疗成本、患者和陪护人员治疗期间生产成本损失。支付者角度的总成本仅包括专家诊疗费和直接医疗成本。

在现有的基于Markov 模型子宫肌瘤治疗成本-效用分析中，直接成本包括直接医疗成本（手术费、材料费、麻醉费、药品费、检验化验费等）和直接非医疗成本（餐饮费、交通费、营养费、陪护住宿费等），间接成本主要是指患者和陪护人员的生产成本损失（误工费），效用是指患者经过某种治疗方式之后所获得的QALYs。

1.1 全社会角度的研究现状

从全社会角度分析基于Markov 模型的子宫肌瘤治疗成本-效用的研究较多，Markov 模型已成为卫生经济学研究的模型方法之一。

O'Sullivan 等[20]通过假设所有患者均有资格且只能接受子宫切除术、子宫肌瘤切除术、子宫动脉栓塞术、高强度聚焦超声或者药物治疗中的一种治疗方式，建立子宫肌瘤治疗的Markov 模型，预测了每种治疗方式治疗有症状且平均年龄为40 岁的绝经前子宫肌瘤患者从治疗到死亡的成本和效用。成本-效用分析结果表明，子宫肌瘤切除术与高强度聚焦超声和子宫动脉栓塞术比较成本较高，效用较差。通过敏感性分析发现，高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤的复发率和成本对研究结果影响较大。从美国社会角度出发，在大众可接受的支付意愿为50 000 美元/QALYs 时，高强度聚焦超声、子宫切除术和子宫动脉栓塞术都是具有成本-效用的治疗方式。

Beinfeld 等[21]通过假设所有患者均有资格选择子宫动脉栓塞术和子宫切除术治疗子宫肌瘤且在未来不计划怀孕，构建Markov 模型，对两种治疗方法的成本和效用进行比较。在此模型中，纳入了治疗子宫肌瘤的所有成本费用。研究结果表明，子宫动脉栓塞术与子宫切除术比较，效用更好且成本更低，只有生命质量参数对Markov 模型拟合的结果有影响，但不改变最终结果。所以他认为，子宫动脉栓塞是子宫切除术的一种经济有效的替代治疗方法。

Cain-Nielsen 等[22]假设患者均有资格接受子宫肌瘤切除术、高强度聚焦超声或子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤且当子宫肌瘤症状无缓解或复发，须接受子宫肌瘤切除术作为第二次治疗方式，研究患有症状子宫肌瘤并且想要保留子宫的绝经前女性，治疗5年的成本和效用。成本-效用分析发现，子宫肌瘤切除术和高强聚焦超声与子宫动脉栓塞比较，具有成本-效用优势；单因素敏感性分析和概率敏感性分析结果表明，当排除生产损失时，子宫肌瘤切除术是最具有成本-效用的治疗方式；当包括生产损失时，高强度聚焦超声是最优的治疗方式。然而由于决策分析模型中的不确定性因素和社会支付意愿不断变化，3 种治疗方式均有可能是最具有成本-效用的治疗方式。

Kong 等[23]假设所有患者首先均有资格选择高强度聚焦超声、子宫动脉栓塞术或腹式子宫肌瘤切除术。经高强度聚焦超声治疗后，若无症状缓解则选择子宫动脉栓塞术，若复发仍选择高强度聚焦超声，若两次治疗症状无缓解或复发，则选择腹式子宫肌瘤切除术；经子宫动脉栓塞术治疗后，若无症状缓解则选择腹式子宫肌瘤切除术，若复发仍选择子宫动脉栓塞术，若两次治疗症状无缓解或复发，则选择腹式子宫肌瘤切除术。通过研究分析了在40 岁时，患有症状的子宫肌瘤并且还未绝经的女性，在治疗后到绝经时的成本和效用，比较了高强度聚焦超声、子宫动脉栓塞术和腹式子宫切除术这3 种治疗子宫肌瘤方式的短期和长期效用、终身费用和QALYs。将腹式子宫切除术的成本和效用作为参考指标，对高强度聚焦超声和子宫动脉栓塞术的成本-效用进行了比较分析，然后进行了敏感性分析。结果表明，高强度聚焦超声作为有症状子宫肌瘤的首要治疗方式是具有成本-效用的，并且效用与成本的比率会随着患者年龄增长而增加。见表1。

表1 全社会角度子宫肌瘤成本效用分析的结果

1.2 支付者角度的研究现状

从支付者角度分析基于Markov 模型的子宫肌瘤治疗成本-效用的研究较少，从支付者角度的成本多集中于直接医疗成本和后续的门诊监测费用。

Zowall 等[24]假设子宫动脉栓塞术、子宫切除术和子宫肌瘤切除术开始住院费用相同，患者的第1 次治疗后症状缓解不明显或复发，第2 次选择侵入性更小的治疗方式，纳入1 000 例患者，分析时间为17年（39～56 岁）。成本-效用分析结果表明，高强度聚焦超声是最具成本-效用的治疗方式。敏感性分析结果表明，每个QALYs 的成本对高强度聚焦超声的成本是有影响的。因此，他得出的结论为高强度聚焦超声有可能成为治疗子宫肌瘤的最有效方式。

Wu 等[25]假设患者的绝经年龄为55 岁，患者经子宫动脉栓塞术治疗后症状缓解不明显或复发后，选择其他治疗方式（子宫动脉栓塞术、子宫切除术或子宫肌瘤切除术），分析时间为11年（44～55 岁），对子宫动脉栓塞术和子宫切除术的成本-效用进行了比较。结果发现，与子宫切除术比较，子宫动脉栓塞术的成本更低，效用更好。最后得出的结论为，按照目前子宫切除术治疗有症状子宫肌瘤的标准，子宫动脉栓塞术对于想要保留子宫患者可能是更好的选择。

表2 支付者子宫肌瘤成本-效用分析结果

2 研究不足与展望

虽然采用成本-效用分析评价子宫肌瘤治疗方式的研究逐渐普及和受到重视，但目前的这些研究中仍然存在一些局限与不足：1）全面的成本-效用分析中成本应包括直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本和无形成本等，但目前研究纳入的成本数据大多只包括直接医疗费用，将完整成本费用纳入成本-效用分析的研究很少，因此不能反映实际治疗成本，导致研究结果缺乏真实性和客观性；2）模型纳入的成本和效用数据大部分源于临床试验，数据时间跨度很短，因此研究分析的时间跨度只是实际情况时间跨度的一部分，使研究结果缺乏全面性；3）国内并没有基于Markov 模型的子宫肌瘤治疗成本-效用的研究，而是进行直接成本的分析，忽略了间接成本和无形成本，不能系统全面地进行成本-效用分析，使研究结果缺乏合理性和完整性；4）子宫肌瘤治疗成本-效用分析中的生命质量评估多采用普适性健康测定量表，并不是子宫肌瘤治疗专用的生命质量量表，无法对成本-效用进行更全面、深入、准确、科学地测量。

基于Markov 模型成本-效用研究是卫生经济学的发展趋势之一，全面考虑患者综合生命质量变化，恰好契合现代生物-心理-社会医学模式[26-27]。随着基于Markov 模型的子宫肌瘤治疗成本-效用相关研究越来越多，能够对成本和效用进行更系统、准确和科学地调查和计算，为医师临床诊疗决策和患者的就医选择提供合理的参考依据，从而降低医疗费用，优化卫生资源配置，减轻患者和社会经济负担，使有限的医疗卫生资源获得最大的收益。