哺乳期母亲饮食管理对婴儿湿疹的防治作用及其机制研究

柳亚男，李中原，王宇，李岩梅，刘潇，胡晓红*

本文要点：

纯母乳喂养婴儿的湿疹与母亲进食敏感食物相关，IgE介导的速发型过敏反应多见，但在回避敏感食物后，纯母乳喂养婴儿湿疹仍然存在。本文检测此类哺乳期母亲血清14种食物特异性IgG抗体的阳性率为95.6%；进行不同程度饮食回避后，湿疹缓解率为93.0%（完全回避者93.4%、不完全回避者91.7%）。提示哺乳期母亲回避敏感食物对婴儿湿疹有防治作用，其机制可能与IgG介导的迟发型变态反应有关。

湿疹是婴儿时期最常见的过敏性皮肤炎症［1］，因皮疹反复发作且伴不同程度的瘙痒，严重影响婴儿睡眠质量、生长发育及家庭的生活质量。消化道是外源性过敏原进入婴儿身体最主要的途径，食物过敏是最早表现出来的变态反应症状［2］。因此，纯母乳喂养婴儿的湿疹与母亲进食敏感食物相关［3］。食物过敏的机制既包含IgE介导的速发型过敏反应，也包含IgG介导的迟发型过敏反应，而且后者发病更隐匿，不易被察觉，更易被忽略，造成误诊和误治。长期临床观察发现，母亲回避了已知的过敏食物后（IgE介导），出生后42 d体检的纯母乳喂养婴儿中湿疹并不罕见，推测部分可能与IgG介导的迟发型食物过敏反应有关。本文通过检测哺乳期母亲血清食物特异性IgG抗体水平，科学指导哺乳期母亲回避敏感食物，观察其对婴儿湿疹的防治作用，探索非药物治疗的方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取从2016年3月—2018年9月门诊42 d体检的纯母乳喂养的湿疹患儿（均符合临床皮肤病学关于湿疹的诊断标准［4］）。纳入标准：有湿疹，嗜酸粒细胞百分比＞4%，可伴或不伴夜间哭闹、呕吐、腹泻等相关症状；母亲同意行血清食物特异性IgG抗体水平检测并配合电话随访。共纳入138例，作为观察组。其中，男66例，女72例。另外随机选取35例42 d体检的纯母乳喂养的无湿疹的健康婴儿为对照组。纳入标准：无湿疹，嗜酸粒细胞百分比≤4%，无夜间哭闹、呕吐、腹泻等过敏相关症状，其母亲自愿进行血清食物特异性IgG检测。其中男23例，女12例。两组婴儿年龄相同（42 d），性别比较差异无统计学意义（χ2=3.577，P=0.059）。两组婴儿母亲均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 取样及检测方法 采集42 d体检的入组婴儿母亲静脉血2～3 ml，分离血清，采用血清食物特异性IgG抗体检测试剂盒（由北京赛瑞博亚科贸有限公司提供）进行检测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）微孔板技术检测患者血清中14 种食物（蛋清/蛋黄、牛奶、虾、大豆、小麦、大米、鳕鱼、蘑菇、猪肉、鸡肉、螃蟹、西红柿、玉米、牛肉）特异性IgG抗体水平，由接受过培训的护士按试剂盒操作说明书进行操作。食物IgG抗体水平判断标准参照试剂盒操作说明书判定，标准见表1。

1.2.2 母亲饮食干预 湿疹患儿母亲根据食物IgG抗体水平分级给出以下饮食建议：0安全食用；+1轮替或忌食；+2忌食；+3严格忌食。哺乳期母亲喂奶期间严格进行“饮食管理”。方法如下：若不耐受食物种类少（≤3项），则所有检测阳性食物均“忌食”处理；若不耐受食物种类多（＞3项且＜10项），则先将+2、+3阳性食物“忌食”处理，+1阳性食物“轮替”；若不耐受食物种类太多（≥10项），则在忌食同时改变烹调习惯或者调整饮食结构；如果对某种食物忌食，则该食物成分的食品也需忌食。根据检测结果个体化指导湿疹患儿的母亲饮食，但对照组患儿母亲不干预饮食。

1.2.3 观察指标 3个月后研究小组人员电话随访观察组湿疹患儿湿疹改善情况，包括湿疹消失时间、有无复发等情况，有效、无效均由回访患儿家长判定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件对数据进行统计分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，n＜40或T＜1的四格表资料，采用Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组哺乳期母亲血清14种食物特异性IgG抗体检测结果比较

2.1.1 14种食物特异性IgG抗体检测阳性率比较 观察组的总阳性率为95.7%（132/138），高于对照组的82.9%（29/35），二者差异有统计学意义（P＜0.05）。除了牛奶以外，其余各种食物的阳性率结果比较两组间差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。观察组哺乳期母亲血清14种食物的阳性率分布不同，其中以蛋清/蛋黄检测阳性率最高（75.4%），其次是牛奶（40.6%），牛肉阳性率最低（2.2%）。对照组哺乳期母亲14种食物的阳性率分布不同，其中以蛋清/蛋黄检测阳性率最高（65.7%），其次是虾（22.9%），鳕鱼（2.9%）和大米（2.9%）阳性率较低，牛肉无阳性结果。

2.1.2 两组哺乳期母亲血清14种食物特异性IgG抗体阳性结果分布 观察组哺乳期母亲血清食物特异性IgG抗体阳性严重程度分布不同，其中蛋清／蛋黄的中重度比例最高（62.3%），其次为牛奶（22.4%）。对照组食物特异性IgG抗体阳性也以蛋清／蛋黄的中重度比例最高，占40.0%（见表3）。

表1 食物特异性IgG抗体水平判断标准Table 1 Serum food-specific IgG antibody diagnostic criteria

2.1.3 两组哺乳期母亲检测阳性食物种数比较 观察组全阴性率明显低于对照组，二者差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组食物阳性食物种类最高达10项，对照组最高8项（见表4）。

2.1.4 两组阳性结果的哺乳期母亲14种食物最高阳性程度比较 观察组和对照组14种食物最高阳性程度比较，差异无统计学意义（χ2=4.621，P=0.099，见表5）。

2.2 饮食调整的疗效 观察组132例阳性结果的母亲中，17例未调整饮食，115例母亲哺乳期间有不同程度的饮食回避。不同程度回避饮食（完全回避饮食和不完全回避饮食总和）湿疹缓解总有效率为93.0%，其中完全回避饮食者湿疹缓解率为93.4%，不完全回避饮食者湿疹缓解率为91.7%（见表6）。湿疹平均消失时间：完全回避饮食＜不完全回避饮食＜未回避饮食。

表3 两组哺乳期母亲血清14种食物特异性IgG抗体阳性检测结果分析〔n（%）〕Table 3 Analysis of positive results of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups

3 讨论

全球有40%的儿童受到了过敏性疾病的困扰［5］。食物过敏作为临床最早表现出来的变态反应症状，婴幼儿发病率远高于成年人，1岁左右达高峰，3岁左右开始下降［6］。资料显示，美国儿童食物过敏发生率为6.7%［7］，日本儿童食物过敏发生率为4.5%～13.5%［8］，我国儿童食物过敏发生率为5.83%，其中38.5%的儿童有湿疹史［9］。湿疹已经成为困扰婴儿皮肤健康的首要疾病。临床上常用软化剂、保湿剂、局部外用皮质激素和/或口服抗组胺药物治疗婴儿湿疹；但因担心药物远期不良反应，这些治疗方法不容易被患儿家长所接受。迫切需要探索安全可靠简单易行的方法预防和治疗婴儿湿疹，减轻患儿的痛苦和家长的担忧。

表5 两组哺乳期母亲阳性结果的14种食物最高阳性程度比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of the highest positive levels of IgG antibodies by 14 foods in lactating mothers with positive results in both groups

表6 观察组115例哺乳期母亲饮食回避有效性分析结果〔n（%）〕Table 6 Analysis of the effectiveness of eating no foods causing food intolerance in 115 lactating mothers of infants with eczema

表2 两组哺乳期母亲血清14种食物特异性IgG抗体阳性率比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of positive rates of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups of lactating mothers

表4 两组哺乳期母亲检测阳性食物种数结果比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of multiple positive rates of food-specific IgG antibodies in the serum of lactating mothers in two groups

湿疹易发生于敏感体质的婴儿，而母乳是婴儿唯一接触的食物。本研究显示，湿疹婴儿哺乳期母亲血清14种食物特异性IgG抗体水平升高，总阳性率明显高于无湿疹婴儿的母亲，提示哺乳期母亲血清食物特异性IgG抗体水平升高与纯母乳喂养婴儿的湿疹明显相关。数据显示，主要的过敏食物是蛋清/蛋黄、牛奶、虾、大豆等，这与陈凤娇［10］的研究基本一致，推测与这些食物的摄入频率相对较高有关，同时这些食物的分子量大、蛋白免疫原性较强，易引起迟发型过敏反应［11-12］。湿疹患儿哺乳期母亲多存在2项或2项以上阳性食物（占75.4%），且最高阳性食物达10种并存，提示食物迟发型过敏反应主要表现为多种食物引发，较少由单一食物引起［13］。

3个月随访结果显示，母亲依据检测结果回避阳性食物后，湿疹患儿症状缓解，且回避越彻底，湿疹症状消失越快，且不再发作。完全回避饮食对湿疹的缓解率高达93.4%，结果显示回避饮食对湿疹的治疗和预防效果非常明显。文献显示进食敏感食物母亲的婴儿比不进食敏感食物母亲的婴儿湿疹发病率升高［14］，支持本研究结果。发生机制与哺乳期母亲摄入敏感食物，血清中产生食物特异性IgG抗体，与食物抗原形成免疫复合物大分子，随血液循环到乳汁有关［15］，发育不成熟的婴儿肠道无法消化乳汁中的这些大分子物质，出现湿疹、肠绞痛等症状。母亲回避敏感食物，减少了大分子免疫复合物的生成，乳汁中的营养物质更易消化吸收。国内有学者对3个月至1岁的湿疹婴儿进行血清食物特异性IgG抗体检测的报道，与本研究结果相一致，都认为湿疹与IgG抗体介导的迟发型食物过敏之间存在相关性［16］。本研究选择检测哺乳期母亲血清，原因之一是母亲IgG抗体通过胎盘输送给胎儿，婴儿出生后10～12个月才可检出自身产生的IgG抗体［17］，原因之二是避免抽血给婴儿带来痛苦，缓解了家长的焦虑。人乳中含配方奶中无法复制的某些独特成分，如酶类、生长因子、激素、免疫活性细胞与抗感染活性成分等［18］。有研究显示，母乳对婴儿体内免疫功能有促进作用［19］，降低IgG抗体的下降速度，有效改善婴儿的生长发育状态。WHO提倡母乳喂养（包括早产儿），即纯母乳喂养婴儿至少6个月，且可继续母乳喂养至 2岁［20］。纯母乳喂养对于母亲和4～6个月内的婴儿好处无可比拟，但并不能防止食物过敏或减少过敏性湿疹［21］，食物致敏是纯母乳喂养婴儿湿疹的主要风险因素［22-23］。因此，湿疹患儿母亲通过饮食管理，回避敏感食物，更有利于婴幼儿的生长发育。

食物过敏是由免疫机制介导的食物不良反应，分为IgE介导、非IgE介导和由IgE、非IgE共同介导的混合型。IgE介导的Ⅰ型变态反应因其特点为快速发生、快速出现全身症状、快速被识别，可自行回避。本研究中，湿疹婴儿的哺乳期母亲均已经自然回避该类敏感的食物过敏原。非IgE介导的食物变态反应机制尚不清楚，涉及IgG、免疫复合物及细胞介导的免疫反应等多种机制［2］。但临床上缺乏诊断非IgE介导的食物过敏的有效手段，现有学者建议采用特异性班贴试验识别非IgE引起的食物过敏，这不失为一个防止临床医生误判的好方法，但对婴儿来讲不易执行。IgG介导的迟发型食物变态反应研究较少［13］，其临床意义尚未达成共识。目前认为可由多种食物引发，摄入食物后24 h或数天出现症状，病因隐蔽，症状没有特异性，患者自我察觉和医生诊断难度较高，与食物之间的因果关系常被忽视，需借助实验室检查帮助确诊，但其引起的过敏反应会影响全身各系统。其中，皮肤是机体最大的免疫器官，各种变态免疫反应均可在皮肤上有所表现［24］。敏感食物进入消化道后，不能被消化至氨基酸、甘油和单糖水平，转化为能量提供人体所需，而以多肽或其他分子形式进入肠道，被机体误作外来物质，发生免疫反应，产生食物特异性IgG抗体，形成免疫复合物大分子，随血液循环到全身，引起胃肠道及全身炎性反应［25］。血清食物特异性IgG抗体水平达到一定程度前不会引起明显症状或疾病，表现隐匿，如不能及时改变饮食结构，IgG抗体长期积累导致免疫系统超负荷，最终导致各种慢性症状［26-27］。婴儿肠道黏膜结构和免疫功能发育不成熟，IgG抗体介导的食物不良反应发生率明显高于大儿童和成年人，其临床症状也异于大儿童和成年人，主要表现为湿疹和胃肠道症状（如腹泻、肠绞痛），造成婴儿情绪烦躁、难以入眠，甚至营养吸收障碍。国内一些临床研究显示，血清食物特异性IgG抗体水平与过敏性疾病的发生有明显关系［28-29］。因此，检测血清食物特异性IgG抗体有助于明确部分敏感食物，弥补仅做IgE抗体检测造成的遗漏［30］。国内外食物过敏的专家共识和指南显示以血清食物特异性IgG抗体作为诊断食物过敏的指标证据不足［31-33］，提出血清食物特异性IgG抗体的存在仅反映了机体暴露于相应的食物的生理反应，不能代表食物过敏或者食物不耐受［34］。我们大量的临床现象以及近年的临床研究均显示IgG升高确实与食物敏感皮肤症状相关。我国《食物过敏相关消化道疾病诊断与管理专家共识》［35］认为，食物相关的肠道疾病中，大多数是非IgE介导或混合介导，如口腔过敏综合征、食物蛋白诱导的肠病、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导的直肠结肠炎、乳糜泻等，研究组认为可能与IgG抗体介导的免疫反应有关，需要进一步科学研究证实。尽管血清食物特异性IgG抗体水平的诊断价值存在争议，因为依据检测结果回避问题食物有明显疗效［29］，临床仍在广泛应用。本研究结果也显示有效［32］。相反，目前仍有临床医生使用回避八大类敏感食物来治疗临床上诊断不清的过敏症状，这样缺乏科学依据的方法是不可取的，更容易造成营养不良，影响患儿的生长发育。建议依据血清食物特异性IgG抗体检测结果，个体化、科学指导母亲饮食，一定时间内尽量少食或忌食相关食物，避免让不适宜的食物持续对机体造成不良影响，从而减少药物治疗和外科干预的必要，保障儿童健康成长。

由于本研究采取电话随访，研究的局限性导致不能实时跟踪患儿情况，湿疹具体消失的时间均由患儿家长提供，因此可能存在少许误差。7.0%的患儿家属不认为饮食调整对湿疹的缓解是有效的，6例患儿母亲结果显示全阴性，原因可能与本研究仅检测14种类食物有关，也可能是其他非IgE介导的过敏反应；健康婴儿母亲不能有效配合，临床收集较困难，对照组仅有35例，样本量偏少，尚待今后扩大样本数量来做进一步观察分析。

综上所述，本研究部分解决了困扰家长的婴儿湿疹，用简单易行的方法防治婴儿湿疹取得了效果，但是食物过敏的机制未完全阐明，高水平的食物特异性IgG抗体参与食物过敏的免疫反应，在食物过敏免疫机制中承担的角色均有待进一步研究。

作者贡献：柳亚男、胡晓红进行文章的构思与设计、结果的分析与解释，对文章整体负责，监督管理；李中原、王宇、李岩梅、胡晓红进行研究的实施与可行性分析、数据收集、电话随访；刘潇对入组母亲行食物特异性IgG检测；柳亚男负责数据整理、统计学处理、论文撰写；胡晓红进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。