焦虑对老年高血压患者血压变异性、内皮素-1、一氧化氮的影响研究

王树娟，崔建国，齐洁，杨阳，杨倩倩，张清潭

高血压是心血管系统的高发疾病，也是心脑血管、肾脏等疾病的重要危险因素，被认为是目前主要的公共卫生问题［1］。预测到2025年成人高血压人数将可能达到世界总人口的30%，即接近15亿的人口患有高血压［2］。在我国，随着时间的推移，老龄化社会越来越明显，资料显示，我国≥60岁老年人群高血压的患病率为49%［3］。高血压难以控制，长期高血压可导致或加重动脉粥样硬化，对多系统造成损伤，因此关于高血压影响因素的分析及诊断、治疗一直是各个领域尤其是心血管领域研究的热点。高血压病因复杂多样，涉及遗传和行为因素等很多方面。研究显示高血压合并焦虑的患者，其血压不容易控制，达标率较单纯高血压患者更低［4］。而焦虑对高血压的影响，可能主要表现在影响血压的波动性，即影响血压变异性（BPV）［5］，BPV反映了特定时间范围内的血压的波动程度。内皮素-1（ET-1）与一氧化氮（NO）在血管内皮功能中表现出较强的收缩和舒张血管的功能，被认为是影响血管舒缩功能较强的因子［6］，焦虑可以影响ET-1、NO的分泌［7-8］。本研究通过观察焦虑对老年高血压患者BPV、ET-1、NO的影响，探讨BPV、ET-1、NO之间的相关性，为合并焦虑的老年高血压患者的早期干预及治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年11月—2017年6月于滨州医学院附属医院住院二部老年医学科住院的老年高血压患者120例，其中男51例、女69例，年龄60～91岁，平均（70.1±6.7）岁。纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）符合《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识（2011版）》中高血压的诊断标准［3］，年龄≥60岁，血压持续升高或非同日3次静息状态下，测量血压值，收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg，或已经确诊有高血压病史。排除标准：（1）继发性高血压、冠心病、糖尿病、心肌炎及大动脉炎、动脉硬化闭塞、甲状腺功能异常者；（2）有急慢性感染灶者；（3）肝、肾功能不全者；（4）恶性肿瘤、结缔组织疾病者；（5）3个月内有急性感染史，以及有可能导致情绪异常的经历史者，如家庭变故等；（6）有明确精神疾病家族史者；（7）有文字理解障碍或者听理解障碍或者严重智力低下者。

1.2 方法 回顾性分析并记录患者的一般情况，包括性别、年龄、文化程度、BMI、吸烟史（至少1支/d，并且连续性吸烟1年或1年以上）、饮酒史（连续每日饮酒量≥10 g，并且连续性饮酒1年或1年以上）、高血压病程（从被医疗机构确诊为高血压病起至此次住院止）、基础血压值。于入院次日清晨采集空腹状态下肘正中静脉血，检测空腹血糖、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），测定ET-1及NO值。对符合纳入与排除标准的老年高血压患者进行Zung焦虑自评量表（SAS）测评及动态血压监测。

1.2.1 ET-1及NO的测定 血浆ET-1水平通过人血内皮素试剂盒利用酶联免疫吸附法（ELISA法）测得；NO的化学性质非常活泼，t1/2很短，在体内很快代谢转化为NO2-和NO3-，而亚硝酸盐进一步转化为硝酸盐，本研究通过硝酸还原酶的还原特性将硝酸盐还原成亚硝酸盐，观察显色的深浅，利用比色法测出NO的水平，试剂由南京建成公司提供。

1.2.2 焦虑的测评 采用SAS进行测评，有文字辨认及理解能力的患者，由其自行阅读并填写，无文字辨认及理解能力的患者，由研究者在心理科医师指导下向患者解释SAS逐条项目的意思，根据患者的回答在对应的等级框内划分，各题分数累计相加得总粗分，总粗分×1.25四舍五入取整数部分为SAS评分。依据SAS的评分标准：＜50分为无焦虑，50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，≥70分为重度焦虑［9］，将患者分为高血压无焦虑组（EH组）、高血压轻度焦虑组（EH＆LA组）、高血压中重度焦虑组（EH＆SA组）3组，其中EH＆LA组和EH＆SA组为高血压伴焦虑组（EH＆AS组）。经测定，在测评的120例高血压患者中，EH组62例，EH＆LA组37例，EH＆SA组21例。

1.2.3 动态血压的监测 采用180无创便携式动态血压监测仪（美林公司），对入选的120例患者于入院的第2天8：00至第3天8：00行动态血压监测，血压监测袖带缚于被测者的非优势臂，设定时间为：昼间（6：00～22：00） 每 30 min自 动 检 测 1次， 夜 间（22：00～次日6：00）每1 h自动检测1次，袖带自动充气监测并记录肱动脉血压值，监测总时间是24 h，监测期间患者进行一般日常活动，但避免进行剧烈运动。有效血压监测次数要≥90%，否则重新测量。有效血压读数标准：收缩压70～260 mm Hg，舒张压40～150 mm Hg。监测结果不合格者进行重新监测，计算机自动分析并报告，包括24 h平均收缩压（24 hSBP）、24 h平均舒张压（24 hDBP）、昼间平均收缩压（dSBP）、昼间平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、夜间平均舒张压（nDBP）、24 h收缩压标准差（24 hSBPSD）、24 h舒张压标准差（24 hDBPSD）、昼间收缩压标准差（dSBPSD）、昼间舒张压标准差（dDBPSD）、夜间收缩压标准差（nSBPSD）及夜间舒张压标准差（nDBPSD）。BPV用血压标准差（SD）表示。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；呈正态分布的计量资料以（x±s）表示，方差齐者多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t法。两变量的相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者基线资料的比较 3组患者性别、年龄、文化程度、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压病程、基础收缩压、基础舒张压、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 3组患者平均血压值、BPV的比较 3组患者24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。3组患者24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，EH＆LA组高于EH组，EH＆SA组高于EH＆LA组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。3组患者24 hDBPSD、dDBPSD比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3 3组患者血清ET-1、NO水平的比较 3组患者血清ET-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，EH＆LA组高于EH组，EH＆SA组高于EH＆LA组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。3组患者血清NO水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，EH＆LA组低于EH组，EH＆SA组低于EH＆LA组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 老年高血压伴焦虑患者BPV与ET-1、NO的相关性 分 析 EH组、EH＆ AS组 患 者 BPV、ET-1、NO水平见表5。老年高血压伴焦虑患者ET-1与24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD呈 正 相 关（P＜0.05）， 与 24 hDBPSD、dDBPSD无相关性（P＞0.05）；NO与24 hSBPSD、24 hDBPSD、dSBPSD、dDBPSD、nSBPSD、nDBPSD均无相关性（P＞0.05，见表6）。

3 讨论

3.1 焦虑与血压变异性 焦虑是患者表现出的不能与自身处境相符合的过度的紧张、躁动、担心、害怕等内心情绪体验，并表现出相应的如失眠、头痛、乏力、出汗等可累及多系统的自主神经功能失调状态，超过患者自身承受或调节能力，对患者生活和社会功能造成影响，是最常见的精神心理问题［10］。近年来，全世界焦虑和抑郁的发病率明显增加，据WHO预测，至2020年，心理方面的疾病将可能成为导致人类致残、致死类疾病的第二大类疾病［11］。焦虑等情绪障碍与高血压等心血管疾病互为因果，二者密切相关［12-14］。BPV通常用某一时间段内测量的SD、变异系数（CV），或者是独立于均值的变异来表示［15］。BPV作为监测参数，较诊室血压能更好地反映血压的总体状况、昼夜的波动情况、变化规律，能更好地评估降压治疗的疗效，实现平稳降压，更有利于高血压的诊断及治疗。本研究结果显示：在高血压患者中，伴有焦虑的人群其24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD明显增大，且随着焦虑程度的加重，BPV增大更明显。而且，焦虑对BPV的影响主要体现在对24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD的影响上，表明伴有焦虑的患者血压波动性更大，主要以收缩压的波动为主。收缩压是流动的血液对动脉管壁形成的侧压力，因此，伴有焦虑的患者其动脉管壁承受更大的压力，管壁损伤的危险性更大。对于有焦虑的高血压患者与无焦虑的高血压患者夜间血压变异性存在差异，考虑与有焦虑时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）异常激活，昼夜节律性消失有关。

表1 3组患者基线资料的比较Table 1 Comparison of baseline data among three groups

表2 3组患者平均血压值的比较（x±s，mm Hg）Table 2 Comparison of mean blood pressure among three groups

表3 3组患者BPV的比较（x±s，mm Hg）Table 3 Comparison of BPV indicators among three groups

表4 3组患者血清ET-1、NO水平的比较（x±s）Table 4 Comparison of serum ET-1 and NO levels among three groups

表6 老年高血压伴焦虑患者BPV与ET-1、NO的相关性Table 6 Analysis of correlation between BPV and ET-1 and NO in elderly patients with hypertension and anxiety

3.2 焦虑影响ET-1、NO水平 ET-1与NO是影响血管收缩和舒张功能的强效影响因子，ET-1分泌增多或NO释放减少，血管壁炎性反应、脂蛋白氧化、平滑肌增殖、细胞外基质脂质沉积或积累富含脂质的物质、血小板活化和血栓形成，最终都推动了动脉内皮功能的损伤［6］。研究显示焦虑可以影响ET-1、NO的分泌。唐黎群等［7］研究显示，不论是接受间断性强刺激组老年大鼠还是给予持续性温和慢刺激的老年大鼠，两组大鼠均出现了焦虑、抑郁情绪障碍的表现，并且不同的应激刺激大鼠ET-1及NO的表达存在差异，温和慢刺激组表现出更高的ET-1以及更低的NO表达水平。潘雨利等［8］研究表明，改善患者的焦虑抑郁状态可以降低此类人群的血清ET-1水平，升高血清NO水平，继而改善高血压患者的血压状况。研究显示快速眼动睡眠被剥夺后的老年C57BL/6J小鼠表现出明显的焦虑行为，并且其NO和一氧化氮合酶（NOS）水平较正常组和大平台组（小鼠可以自由活动并且睡眠时不会掉落入水中）明显降低［16］。但也有研究显示高血压伴焦虑患者其NO水平较健康组升高［17］。本研究显示：血清ET-1水平在EH＆SA组与EH＆LA组明显高于EH组，EH＆SA组高于EH＆LA组，结果与文献［18］研究结果一致，而血清NO水平在EH＆SA组最低，其次是EH＆LA组，EH组最高，3组间两两比较有差异。表明随着焦虑程度的加重ET-1水平逐渐增高，NO水平逐渐减低，与唐黎群等［7］、潘雨利等［8］研究结果一致，焦虑可能促进ET-1的表达，抑制NO的表达。伴有焦虑的高血压患者存在更明显的血管内皮功能失调，其血管壁存在的炎性反应、脂质氧化沉积等可以导致血管内皮损伤的反应可能较非焦虑人群更明显。

3.3 焦虑合并高血压患者ET-1、NO与BPV的相关性 结果显示，ET-1水平与24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD呈正相关，与24 hDBPSD、dDBPSD无相关性，而NO水平与BPV无相关性。高血压合并焦虑患者24 h、昼间收缩压的波动，以及夜间收缩压、舒张压的波动对ET-1水平有影响。潘雨利等［8］研究证明对高血压伴焦虑患者进行心理干预后24 hSBPSD、24 hDBPSD、dSBPSD、dDBPSD、nSBPSD、nDBPSD及ET-1水平均降低，NO水平较干预前升高。推测焦虑对老年高血压患者BPV增大、ET-1水平增高的影响机制存在以下可能：（1）RAAS系统激活，正常情况下RAAS系统存在明显的昼夜节律性，昼间RAAS系统相对亢进，夜间RAAS系统相对一致，当患者存在明显焦虑时，患者血压波动性增大，昼夜节律性消失，高BPV状态下，RAAS系统异常激活，夜间RAAS系统也表现出亢进状态，肾素、血管紧张素、醛固酮分泌增多，介导血管内皮强烈收缩，促进ET-1分泌增加，同时高激活状态下的RAAS系统，促发炎症和动脉内皮细胞产生病变，促进ET-1的产生增加，同时抑制NO的产生。（2）焦虑状态下，机体交感神经调制增加，肾上腺素等儿茶酚胺类物质分泌增加，机体兴奋性增高，血管收缩性反应增强。OSIKA等［19］报道，循环中过量的儿茶酚胺会增加对内皮的直接损伤，并损害健康志愿者内皮依赖性血流介导的舒张功能。同时焦虑的患者往往合并睡眠障碍，导致患者昼夜节律性消失，可能是EH＆AS患者ET-1水平与夜间BPV呈明显正相关的原因。YAMMINE等［20］一项评估血浆ET-1水平与冠心病患者社会心理因素（社会环境和情感因素）的回顾性研究显示，实验室诱发的急性心理应激可以导致冠心病患者或有冠心病危险因素的患者血浆ET-1大量释放，而慢性心理因素与血浆ET-1呈正相关关系，分析认为：血流动力学对血压反应的个体差异（交感神经退缩和血压反应性升高）可以调节心理社会因素与血浆ET-1之间的关系。（3）BPV增大、压力波反射增强，代偿性血流动力学发生变化，血液流体对血管壁的侧向剪切力增大，血管内皮损伤，ET-1、NO分泌表达失平衡。（4）炎性递质介导。研究证实高BPV状态下机体白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）等炎性因子高表达，血小板活化，促进炎性反应，损伤血管内皮，进而通过不同的机制直接或间接促进ET-1的产生［21-23］。（5）短时间或长时间暴露于心理压力下导致内皮素-1/内皮素受体A（ET-1/ETA）通路过度激活，出现血管氧化应激，导致内皮功能障碍，增加了血管炎性，在小鼠表现为内皮源性ET-1过表达［24-25］。

表5 EH组、EH＆AS组患者BPV、ET-1、NO水平（x±s）Table 5 Levels of BPV，ET-1 and NO in EH group and EH&AS group

综上所述，焦虑影响老年高血压患者BPV及ET-1、NO水平的表达，并且随着焦虑程度的加重，BPV增大（24 hSBPSD、dSBPSD、nSBPSD、nDBPSD增大），血管内皮ET-1与NO的失衡表达更明显，焦虑可能通过增加血压的波动程度，即提高BPV水平，加重了血管内皮的进一步损害，在老年高血压患者的病情及病程进展中发挥着重要作用。本研究提示：早期识别老年高血压患者的焦虑水平，早期进行心理干预，控制患者的血压波动，降低BPV，有助于延缓内皮功能的损害，改善病情进展及预后。本研究的不足之处在于所研究的样本量有限，研究结果还需要大样本的相关研究进一步验证，并且本研究未对研究对象进行随访以明确高血压相关并发症的发生率及预后，未分析高血压、焦虑及ET-1之间的炎性介导作用，对其具体作用机制仍需进一步研究。

作者贡献：王树娟负责论文的选题、设计，数据收集、整理及分析，论文撰写；崔建国参与论文选题、设计、修改；齐洁参与论文的选题及设计；杨阳参与论文设计及学术问题解答；杨倩倩参与论文选题、设计及统计学分析；张清潭对论文总体把握，指导论文选题、设计，并对论文诚信负责。

本文无利益冲突。