药物化学实验教学模式的改进与探索

董永喜 毛远湖 张吉泉 董莉

【摘 要】 本文介绍了药物化学实验项目与改进方法，对实验结果作了分析讨论并从而得出结论。认为，通过优化药物合成工艺、采用新试剂新方法和半微量实验方法，能够获取更多的有价值的化学信息。经过对实验项目内容的更新，突破了教材局限、拓展了知识结构，提高了学生的实验技能，教学效果良好。也证明了研究型实验教学模式对激发学生的学习兴趣、培养学生创新能力、培养绿色化学理念等方面有积极意义。

【关键词】 药物化学;实验教学模式;实验教学改革;探索

实验教学在培养学生创新思维、掌握创造技法等方面的重要作用毋庸置疑。传统实验教学内容陈旧，实验条件及操作方法滞后，未能与现代理论教学同步。因而，改革传统的实验教学方法是教师面临的重要任务。[1]

《药物化学》课程是药学类各专业的一门重要专业基础课，药物化学实验是学生验证理论知识并进行科学实践的重要环节。但是传统药物化学实验成本较高、实验时间较长和污染较严重，与当今实验教学倡导的创新和绿色理念相违背。本教改项目通过优化药物合成工艺、采用新试剂新工艺和半微量实验方法改进和更新实验教学内容，以达到加强节能环保意识、降低教学成本、提高实验效率和提高教学质量的目的。

一、实验项目与改进方法

1、常规实验的改进

磺胺醋酰钠的合成与贝诺酯的合成是药物化学本科实验教学中的常规项目，[2-3]但在教学过程中发现，这些实验项目耗时长，产率偏低，教学效果不理想，环境污染也较严重。为此改变以往照方抓药式的传统教学模式，尝试探索研究型的教学模式。在教学过程中，教师根据分析研究，[4-5]引导学生剖析实验中存在的问题，学生通过查阅资料和讨论，寻找解决问题的思路和方法，在此基础上采用新工艺和新试剂来进行试验。

（1）磺胺醋酰钠的合成。

提高投料温度和反应温度、增加酰化剂醋酐的用量对该合成反应有利，并可采用投料减半的方法操作。5次交替加入酸酐法试改为3次交替加入法，以简化操作。改进后的合成工艺能使产率明显提高，反应时间也减少1/3，实验改进前后结果见表1。

磺胺醋酰的成盐反应，实验改进前几乎难以获得最终产品磺胺醋酰钠，且操作繁琐。采用新方法后，[6]不仅成盐反应操作简单而且产率得以显著提高，成盐实验结果参见表2。

（2）贝诺酯的合成。研究发现，投料比、催化剂和氯化反应与酯化反应的温度对贝诺酯的质量和产率影响较大。实验证明，改变投料比、用DMF（二甲基甲酰胺）替代吡啶、降低氯化反应与酯化反应温度，可显著提高产率和质量。

氯化亚砜 （SOCl2），无色至浅黄或浅红色液体，有催泪性、腐蚀性和窒息气味，沸点76℃，易分解释放出HCl气体。在常规反应温度较高（70-75℃）的情况下，对人的健康损害和对环境污染都较大。草酰氯（Cl-CO-OC-Cl），淡黄色发烟液体，有辛辣刺激味，有腐蚀性，其反应条件十分温和（20-25℃），生成的草酸易分解成 CO、CO2逸去，致平衡右移，有利于酰氯的生成，对人的健康和对环境污染影响较小，另外其沸点低，易蒸馏回收重复使用。改用草酰氯，可减少对人体的毒性、减少环境污染，用二次吸收气体装置吸收有害尾气、尾气出口处pH测试为7，达到绿色化学实验标准。

2、半微量实验方法

半微量实验不是常量实验的简单微缩，而是在绿色化学思想的指导下，用新方法和新技术对常量实验进行改革和发展的必然结果，[8-9]其淡化了试剂用量的界限，而突出试剂用量微量化的特征。目前国际上对半微量化学实验的定义和试剂用量尚无统一的说法，一般认为半微量实验就是在可能的实验条件下，用尽可能少的试剂进行实验。

选择贝诺酯合成作为半微量的试验项目。在上述工艺优化的基础上、利用现有常规实验仪器设备进行半微量化实验，以避免增加额外的教学费用，实验改进前后结果见表4。

3、药物设计性实验

注射用的药物安乃近解热镇痛作用快而强，但因可引起粒细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等毒副作用而被限制使用，已被淘汰，目前临床上还没有较好的注射用药来代替安乃近，故选择供注射用的解热镇痛药作为设计性实验。

扑热息痛是临床常用的解热镇痛药，疗效肯定，毒副作用小，但由于其水溶性差而只能口服给药。根据检索查阅有关文献和分析讨论，选择琥珀酸作为载体设计成对乙酰氨基酚的前体药物，该前药注射后被血浆酯酶水解后，释出对乙酰氨基酚而发挥其解热镇痛作用。琥珀酸扑热息痛水溶性比扑热息痛大大提高，可供臨床用于高热、疼痛等急性病例或不宜口服给药的患者。

二、结果与讨论

实验证明，实验教材的药物合成工艺条件并不合理，通过优化合成工艺、采用新试剂新工艺和半微量实验方法，可以减少环境污染、提高实验效率、提高产品质量和产率;另外，教学成本也显著下降。常规实验改进前后的实验结果对比见表5和表6。

1、磺胺醋酰钠合成的改进

按实验教材方法制备磺胺醋酰的产量普遍偏低，影响了下一步成盐反应，实验证明，增加醋酐的用量、提高反应温度，可明显提高产率;5次交替加入醋酐的方法改成3次交替加入法，可简化操作。此外，用40%NaOH水容易成盐不仅反应操作繁琐、而且因盐易溶于水导致大都不容易得到最终产物磺胺醋酰钠。

采用新工艺后，简化了操作，提高了产量，降低了教学成本，该实验改进也为今后实验微量化打下一定的基础。

2、贝诺酯的合成改进

实验改进后反应条件温和，在室温条件下即可进行，不仅降低了能耗，减少了污染，而且大大缩短了实验时间、产品的质量和产率也显著提高。

3、微型化实验

采用微型化学实验进行教学，反应时间和操作时间都大幅缩短（参见表6），可以增加实验的数量，提高教学效率。微型化实验教学也是目前解决和减少实验室污染的最好办法，药品微量化使化学实验的排污量大幅减少，尾气吸收、尾料和废弃物回收处理也比较容易，更重要的是微型化学实验本身就是对学生环保意识最生动、最现实的教育。

跟常规实验比，微型实验在操作上要求要更认真更精准，在观察现象时也要求学生更加全神贯注，通过常规化学实验到半微量型或微量型实验的方法演变，使学生体会到如何利用化学基本原理来重新设计实验、改进合成工艺，这种灵活应用知识的过程，对活跃学生的思维、激发他们的创造力将起到积极的作用。

三、结论

教学应该是启发式的和引导式的，实验应该是研究型的，这有利于培养学生的认知能力和独立思考能力，有利于培养学生的学习兴趣和创新意识，故探索新型的实验教学模式对提高教学质量有积极的意义。

研究型微型化的实验教学模式具有良好的教学功能，可以在一个实验项目中，以尽可能少的化学试剂来获取到多样有效或有价值的化学信息，可以给学生在实验时有更多的选择和自由去拟定新的试验方案，使学生由过去被动“等待”和“接受式”的学习方式，变为“主动”和“探索式”的学习方式，这种改变能激发学生的学习兴趣、促进学生的个性发展，使多年来提倡的“启发式”、 “学生为主体、教师为主导”的教学方法得以实践。微型化的条件下对实验重新设计与探索，可以达到准确、明显、安全、方便和防止环境污染等目的，其优势已经在教学中呈现出来，被认为是深化改革化学实验教学的一条新路。

实验教学模式的改进，改变了以往那种教师灌输讲解，学生照方抓药式的传统实验教学模式，突出了教师的引导和启发作用，突出了实验的研究性和创新性的特点，使教师不再只是单纯的课程执行者，而成为了课程的开发者和科学试验的指导者，对培养学生的创新意识和提高教学水平有良好的促进作用。对教学实验项目内容的不断更新，能突破教材局限、拓展学生的知识结构，有益于培养学生既动脑又动手、理论联系实际和解决实际问题的能力。总之，应该在实验教学中要加强学生的创新精神，创新能力、创新思维的培养，要将创新教育渗透、融合于教学各个环节。

【参考文献】

[1] 努娜， 莫日根. 传统有机化学实验教学模式的弊端及其改革[J]. 内蒙古民族大学学报， 2009.15（4）45-46.

[2] 尤启冬. 药物化学实验与指导[M]. 中国医药科技出版社， 2000.

[3] 李零， 胡伦香. 药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺的改进[J]. 贵阳医学院学报， 2010.35（6）646-647.

[4] 傅晓钟， 李零， 饶光玲， 汤磊， 董永喜. 贝诺酯合成工艺的改进[J]. 贵阳医学院学报， 2012.37（4）440-441.

[5] 何黎琴， 完茂林. 磺胺醋酰钠合成路线改进[J]. 安徽化工， 2003.29（2）16-17.

[6] 聞韧. 药物合成反应（第二版）[M]. 2003.

[7] 余振强， 王海滔， 刘波. 半微量有机化学实验教学初探[J]. 广东化工， 2010（2）151.

[8] 朱清时. 绿色化学的进展[J].大学化学， 1997.12（6）7-11.

【作者简介】

董永喜（1983—）男，甘肃天水人，博士研究生，副教授，从事药物化学教学与科研工作.

董 莉（1985—）女，四川广安人，博士研究生，副教授，从事药学教学与科研工作，本文通讯作者.