骨髓间充质干细胞治疗类风湿关节炎机制和相关研究

佟曼

【摘 要】目的：评价骨髓间充质干细胞治疗类风险性关节炎的机制。方法：回顾性分析本院收治的70例类风湿性关节炎患者作为研究对象，按照1：1分配原则分成试验组和对照组，试验组静脉输注间充质干细胞，对照组联合甲氨蝶呤和来氟米特治疗，比较两组晨僵时间、血沉（ESR）、类风湿因子（RF）及C反应蛋白（CRP）等指标，评价临床效果及并发症情况。结果：试验组治疗后关节疼痛、晨僵时间、RF等症状指标改善效果优于对照组（P<0.05），试验组治疗后的IL-6、TNF-α和CRP水平均显著低于对照组（P<0.05）。试验组治疗总有效率88.57%，明显高于对照组的68.57%（P<0.05）。结论：骨髓间充质干细胞能显著改善类风湿性关节炎患者关节功能，调节免疫功能，具有一定的治疗优势。

【关键词】类风湿性关节炎;间充质干细胞;关节;免疫功能

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是累及周围小关节为特征的慢性、进行性的免疫性疾病，具体变现为关节晨僵、肿痛、肿胀、疼痛等，呈现持续性、反复发作，严重者会导致关节畸形，致残率高[1]。目前关于RA的发病机制尚不明确，属于疑难杂症，不过越老越多的研究认为T细胞的免疫异常介导了疾病的发生、进展。间充质干细胞（MSCs）具有良好的免疫抑制性能和组织损伤修复能力，特别是其调节功能以T细胞为主，对治疗RA具有一定的针对性效果[2]。本文就骨髓间充质干细胞治疗类风湿性关节炎疗效及安全性作一研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月本院风湿科收治的70例类风湿性关节炎患者作为研究对象，均符合1987年美国风湿病协会修订的诊断标准，排除心、肝、肾等器质性疾病;对本研究药物过敏;严重关节残及神经性疾病病例。按照1：1分配原则分成试验组和对照组，每组各35例，其中试验组男19例，女16例;年龄42～65岁，平均（50.23+2.42）岁;病程4～15年，平均（9.20+2.15）年;对照组男20例，女15例;年龄44～66岁，平均（53.55+2.32）岁;病程5～15年，平均（9.57+2.20）年，2组年龄、性别、病程等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者初期均给予非甾体抗炎药或糖皮质激素治疗，在此基础上第2d开始口服甲氨蝶呤，7.5～10mg/d，连续6个月。试验组分别于第 1、2、3 个月静脉输注骨髓间充质干细胞，细胞数为 1×108，治疗周期 3 个月。如无法耐受，改为甲氨蝶呤治疗。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后压痛关节数、晨僵时间、血沉（ESR）、类风湿因子（RF）;比较两组治疗前后炎性反应，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。

1.4 疗效评价指标

近期控制：关节肿痛、晨僵等症状显著改善，ESR恢复正常;功能改善：晨僵、肿痛等临床症状有所改善，ESR指标较治疗前改善30%～50%以上，或趋于正常;无效：未达到以上标准。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件作统计分析，符合正态分布的计量资料采用（）表示，采用配对t检验;计数资料采用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状指标比较

与治疗前比较，两组治疗后压痛关节数、晨僵时间、RF和ESR均下降，前后比较差异有统计学意义（P<0.05）。试验组以上指标前后改善效果显著优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 比较两组治疗前后炎症因子

如表2结果，与治疗前比较，两组治疗后IL-6、TNF-α和CRP均下降，前后对比差异有统计学意义（P<0.05）。试验组以上三项指标前后比较改善效果优于对照组，差异显著（P<0.05）。

2.3 临床治疗效果比较

试验组治疗总有效率88.57%，明顯高于对照组的68.57%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

越来越的研究支持免疫异常导致RA发病的观点，基于此，目前大多数的抗RA药物的作用机制普遍聚焦于抑制炎性反应。从常见药物来看，诸如非甾体抗炎药、糖皮质激素等对缓解RA效果较好，如本文提到的甲氨蝶呤等，不过此类药物远期效果不甚满意，仍有许多患者进展为功能性残疾，需要在新的药物治疗方向上实现突破[3]。

间充质干细胞（MSCs）显著的特点是免疫调节功能强大，可诱导CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞，促进巨噬细胞向抗炎表型的极化[4]。通过动物实验研究发现，MSCs治疗TA的作用机制主要包括以下几个方面：

（1）抑制成纤维细胞样滑膜细胞（Flss）和破骨细胞的活化;

（2）减低炎性因子、趋化因子的浓度;

（3）诱导抗原特异性CD4+CD25+ Foxp3+T细胞（Treg细胞）或TR1（IL-10+ CD4+）细胞的产生。

不过，对RA患者骨髓MSCs跟踪发现，其增殖能力、免疫抑制能力、表达分泌血管内皮生子因子的量均处于下降趋势，这可能与患者的断粒长度过早丢失有关，因此，异体健康的MSCs成为治疗RA的必然选择。

基础研究也证实，MSCs能够分化成骨、软骨、脂肪、肌肉等细胞，参与修复受损的关节组织[5]。压痛关节数、晨僵时间、血沉（ESR）、类风湿因子（RF）是反映RA症状改善的主要指标，从本组数据看，MSCs治疗的试验组压痛关节数、晨僵时间、RF和ESR改善效果显著优于常规药物治疗的对照组。MSCs还能抑制炎性指标TNF-α、CRP、IL-2等，减轻炎性反应。Masson染色显示，几乎全部的关节炎大鼠滑膜内血管呈现水肿，而苏木精-伊红（HE）染色则表明，MSCs能显著减少关节腔内的白细胞浸润及滑膜组织的增生。本表2结果显示，试验组治疗后的IL-6、TNF-α和CRP水平均显著低于对照组，证实了MSCs显著的抑制炎性反应的作用。

参考文献

[1]谢景春，姚观平，余丽梅.间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用[J].中国组织工程研究，2019，23（29）：4722-4727.

[2]张香梅，田中良哉，单保恩.间充质干细胞应用于类风湿关节炎组织修复的研究进展[J].中国全科医学，2016，19（32）：4014-4018.

[3]刘涛，宋敏，巩彦龙，等.间充质干细胞免疫调节类风湿关节炎的研究进展[J].中国老年学杂志，2017，37（1）：213-216.

[4]高乐女，钟兵，王勇，等.脐带间充质干细胞输注治疗难治性类风湿关节炎的疗效及安全性初探[J].重庆医学，2018，47（2）：206-208.

[5]付坤，曹小燕，熊焰等.脐带间充质干细胞对类风湿关节炎患者免疫系统的作用[J].中华实用诊断与治疗杂志，2017，31（8）：804-806.