宫腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂对子宫内膜异位症患者MMPs及Caveolin-1蛋白表达的影响

冯思思1，韩 茹1，周 卓1，贺同强2

(1.陕西省第四人民医院妇产科,陕西 西安 710043；2.西北妇女儿童医院妇产科重症监护室，陕西 西安 710061)

子宫内膜异位症是多发于育龄期妇女的常见妇科疾病，临床上多表现为月经异常、不孕、痛经等，给患者生活质量带来沉重负担[1]。子宫内膜异位症的发病机制尚不完全明确，可能与经血逆流，内膜种植、良性转移和免疫功能缺陷等有关[2]。宫腹腔镜是治疗子宫内膜异位症的常用方法，具有创伤小、患者恢复快和安全可靠的优点，而近年来的研究也发现促性腺激素释放激素激动剂对改善子宫内膜异位症患者术后的恢复具有积极的作用[3]。基质金属蛋白酶(metalloproteinases,MMPs)与子宫内膜疾病的病理学过程密切相关[4]，而小窝蛋白(Caveolin-1)与血管的生成及生成抑制均密切相关[5]。本研究分析宫腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)对子宫内膜异位症患者MMPs及Caveolin-1蛋白表达的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法1.1 研究对象

以本院2017年1月至2019年1月期间收治的子宫内膜异位症患者为研究对象。纳入标准：均符合中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组制定的《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》中对子宫内膜异位症的诊断标准[6]；临床资料完整且同意本研究；符合医院伦理委员会要求；生殖系统无异常；无输卵管堵塞。排除标准：有严重的肝肾功能异常或器质性病变患者；严重的代谢系统疾病患者；双侧输卵管堵塞患者；全身性免疫系统疾病患者；中途退出或不同意本研究患者。采用回顾性分析方法将130例患者均分为两组。对照组65例，年龄25～33岁，平均年龄(29.4±6.1)岁，不孕时间为1～4年，平均(2.9±2.2)年；观察组65例，年龄25～34岁，平均年龄(29.8±6.5)岁，不孕时间为1～4年，平均(2.8±2.5)年。两组研究对象在平均年龄、不孕时间等一般资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

两组患者均于月经干净后4天及手术前3 天行肠道和阴道准备。对照组研究对象接受宫腹腔镜治疗：全身麻醉后取截石位，建立气腹，在脐轮下缘套管穿刺置入腹腔镜和手术器械，常规探查内生殖器、盆腔和腹腔，观察盆腔、子宫、双侧卵巢和双侧输卵管的外形、解剖位置。宫腔镜探查宫颈管、宫腔形态及双侧输卵管开口状态，用生理盐水和亚甲蓝稀释液向子宫腔及输卵管推注，观察输卵管的外形和通畅度，并进行相应处理。观察组患者在对照组患者治疗的基础上给予GnRH-a治疗(术后第一次月经来潮前1 天给予GnRH-a治疗，皮下注射，4周/次)，连续治疗6次后观察。GnRH-a为Astra Zene-ca AB公司产品。

1.3 观察指标及分析方法

1.3.1 临床治疗效果[7]显效：患者接受治疗后痛经及月经不调症状消失，彩超检查盆腔包块消失；有效：患者接受治疗后痛经及月经不调症状减轻，彩超检查盆腔包块减小；无效：患者接受治疗后痛经及月经不调症状无好转或有加重的现象 。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2 酶联免疫吸附测定法分析相关生物大分子水平 MMP2及MMP9检测试剂盒购自CST公司；Caveolin-1检测试剂盒购自R&D公司。所有检测操作均按照试剂盒说明书进行。

1.3.3 雌激素水平检测采用放射免疫法进行 促卵泡激素(Follicle stimulating horman，FSH)、促黄体生成素(Luteotropic hormone，LH)和雌二醇(Estradiol，E2)检测试剂盒购自罗氏公司。

1.4 统计分析

统计采用SPSS21.0统计软件完成。计数资料采用百分比(%)表示，两组间比较采用卡方检验，计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。组间P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 两组临床效果比较

观察组患者的总有效率为96.9%，明显高于对照组患者总有效率的89.2%(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床效果比较 (例，%)

(n=65)

2.2 两组患者治疗后雌激素水平变化

两组患者治疗后雌激素E2、FSH及LH水平均明显降低(P<0.05)，且观察组患者的雌激素水平降低比对照组患者降低更显著(P<0.05)，见表2。

2.3 两组治疗后MMPs水平变化

两组患者治疗后MMP2、MMP9及Caveolin-1蛋白水平均明显降低(P<0.05)，且观察组患者的MMP2及MMP9水平降低比对照组患者降低更显著(P<0.05)，见表3。

表2 宫腹腔镜联合GnRH-a治疗后患者雌激素水平变化

与本组治疗前比较，aP<0.05，与对照组治疗后比较，bP<0.05(n=65)

表3 宫腹腔镜联合GnRH-a治疗后MMPs水平变化分析(μg/mL)

组别MMP2治疗前治疗后MMP9治疗前治疗后Caveolin-1治疗前治疗后对照组25.4±6.1219.3±3.01a33.3±4.0126.5±4.01a10.3±1.627.11±1.02a观察组26.1±3.0913.2±2.99ab35.2±3.0915.1±2.78ab10.9±1.215.91±1.09ab

与本组治疗前比较，aP<0.05，与对照组治疗后比较，bP<0.05(n=65)

3 讨 论

子宫内膜异位症虽然属于雌激素依赖性的良性疾病，但异位病灶容易引发输卵管和盆腔组织的粘连，造成输卵管的变形、变硬，导致患者的不孕。宫腹腔镜手术取出包块、分离粘连的盆腔组织并恢复输卵管功能是目前临床上的主要方法。同时，子宫内膜异位症的发病过程与血管增生的异常也有一定的相关性，而Caveolin-1蛋白是参与血管增生的重要蛋白。本研究也证实患者治疗后雌激素E2、FSH及LH水平均明显降低，MMP2、MMP9、Caveolin-1蛋白水平均明显降低，提示宫腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂能有效治疗子宫内膜异位症并降低雌激素水平，且其作用可能与抑制MMPs及Caveolin-1蛋白表达有关。

子宫内膜异位症的病理学过程通常伴随细胞外基质的重构过程，二十基质金属蛋白酶是发挥关键作用的分子[8-9]。子宫内膜异位症患者体内MMP-2、MMP-9水平作为诊断和评估患者病情的指标[10]，EMs患者异位子宫内膜组织中金属蛋白酶表达更高，子宫内膜组织异位以及盆腔疼痛与其调节的蛋白水解有关[11]。已有的证据显示腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症可有效调节MMP类物质水平，提高妊娠率及输卵管通畅率[12]。腹腔镜联合达菲林治疗子宫内膜异位症的效果显著，可能与其有效降低患者的基质金属蛋白酶水平有关[13]，与本文结果一致。Galectin-3参与卵巢EM的发生、发展，可能是卵巢EM的潜在血清分子标记物，且Caveolin-1表达异常，可能是异位内膜种植、生长、侵袭以及转移的重要原因之一，Caveolin-1下调可能解除对VEGF的抑制，从而促进新生血管的形成[14-15]。桂枝茯苓胶囊能提高子宫内膜异位症大鼠caveolin-1蛋白的表达水平发挥治疗作用[16]。本文患者治疗后Caveolin-1蛋白水平明显降低，提示宫腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂的临床作用可能与抑制Caveolin-1蛋白表达有关。

因此，宫腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂能有效治疗子宫内膜异位症并降低雌激素水平，且其作用可能与抑制基质金属蛋白酶及Caveolin-1蛋白表达有关。