美国FDA警告信中的数据可靠性缺陷分析及对我国药品监管的启示
2019-12-04厉程陈桂良
厉程 陈桂良
摘 要 目的:数据可靠性是保证药品安全、有效、质量可控的关键。通过国内外数据可靠性法规介绍和美国FDA警告信中的数据可靠性缺陷分析,为我国药品监管提供参考。方法:通过对2018财年FDA警告信中的数据可靠性缺陷分析,了解药品生产企业数据可靠性缺陷的现状以及FDA对数据可靠性的监管理念。结果:包括中国企业在内的药品生产企业在计算机化系统、数据管理、文件管理及审核、偏差/实验室检测结果超标调查等方面的数据可靠性问题较为突出。结论:为有效解决数据可靠性问题,企业应从质量文化建设入手,在建立科学的质量管理体系的同时,加强技术和人员投入。
关键词 FDA警告信 数据可靠性 药品监管
中图分类号:R95 文献标志码:C 文章编号:1006-1533(2019)21-0043-06
Analysis of data integrity observation in FDA warning letters and the enlightenment on China drug supervision and management
LI Cheng*, CHEN Guiliang**
(Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection, Shanghai 201203, China)
ABSTRACT Objective: Data integrity is key to ensure drug safety, efficacy and quality. The overview of data integrity guidance at home and abroad and the analysis of data integrity defects in FDA warning letters can provide reference for the drug supervision and management in China. Methods: The current status of data integrity defects in pharmaceutical manufacturing enterprises and the FDAs regulatory philosophy for data integrity could be understood by analysis of data integrity in FDA warning letters issued in 2018 fiscal year. Results: Data integrity issues in computerized system, data management, documentation review as well as deviation/out-of-specification investigation in pharmaceutical manufacturing enterprises including Chinese companies were more prominent. Conclusion: The enterprises should start with the construction of quality culture and strengthen the investment in technology and personnel while establish a scientific quality management system so as to effectively solve the problem of data integrity.
KEy WORDS FDA warning letters; data integrity; drug supervision and management
數据可靠性已成为各国药品监管机构关注的重点。数据可靠性是保证药品安全、有效和质量可控的关键。在药品研发、生产和上市的全生命周期中,实验数据是药品审评审批及其上市后监管的基础,其真实性和完整性直接关系到公众的用药安全。
数据可靠性是药品监管机构在药品审评审批和药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice, GMP)检查中关注的重点。国家食品药品监督管理总局(以下简称为“国家总局”)2015年7月22日发布了《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》,开启了我国“史上最严”的临床试验数据核查。截至2017年6月,在已核查的313个药品注册申请中,38个注册申请(占12.1%)的临床试验数据涉嫌数据造假。国家总局已对其中30个注册申请作出了不予批准的决定,并对涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织予以立案调查。药物临床试验数据现场核查中发现缺陷条款最多的是临床试验过程记录和临床检查、化验等数据溯源方面的缺陷,占总缺陷数量的28.1%[1]。
近年来,美国FDA采取的执法行动如警告信、进口禁令、取消上市许可等,很多都与数据可靠性问题有关。2012—2016年,FDA共对境外药品生产企业发出125封警告信,其中63封涉及数据可靠性问题[2]。印度曾经排名第一的仿制药生产企业Ranbaxy公司因数据造假等违反GMP的行为,2008年先后收到FDA的警告信和进口禁令。2013年,FDA对Ranbaxy公司作出了罚款5亿美元并关闭其在美国的涉事工厂和禁止其两处在印度生产场地生产的药品进入美国市场的决定[3]。这家印度制药巨头因遭受上述一系列的严厉处罚而最终消亡。
由于药品监管机构与行政相对人(药品注册申请人、药品生产企业)在药品技术信息方面的不对称性,数据可靠性一直是药品监管的难点。随着自动化系统在制药行业中的应用日益普及,电子化系统和电子记录替代纸质记录成为必然趋势,这给药品监管带来了新的挑战。
1 数据可靠性的基本原則和要求
全球首个制药行业数据可靠性方面的指南是2015年1月由英国药品和健康产品管理局(Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)发布的《GMP数据可靠性定义和行业指南(草案)》[4]。该指南将数据可靠性定义为数据在其生命周期内保持完整、一致、准确的程度,而数据的生命周期包括从数据的产生、处理、审核、分析、报告、传递、储存、恢复、监控直至销毁的全过程。该指南提出了日后被广泛引用的“ALCOA”原则,即数据应可归属至人(attributable)、清晰可溯(legible)、同步记录(contemporaneously recorded)、原始一致(original or a true copy)、准确真实(accurate)。数据管理的范围涵盖企业所有的数据,包括纸质数据和电子数据。数据可靠性的要求对纸质数据和电子数据是等同的,均应符合ALCOA原则。
数据可靠性并不是药品监管的新要求,各国GMP中都有数据可靠性的相关要求。美国对数据的ALCOA原则和要求分列在美国联邦法典第21章相关小节如“211.68 自动化、机械和电子设备”“211.188 批生产和控制记录”“211.192 批记录审核”“211.194 实验室记录”等中。美国联邦法典第21章第11部分针对电子记录和电子签名,提出了对数据创建、修改、保存、维护、储存或传输的相关要求。FDA等于2016年4月发布了有关数据可靠性的指南草案并于2018年12月正式发布了《数据可靠性与cGMP合规问答》[5]的行业指南。该指南以18个问答形式明确了有关数据可靠性常见问题的处理原则和对应的动态药品生产质量管理规范(current Good Manufacturing Practice, cGMP)条款,阐述了FDA对在cGMP要求下如何进行数据管理的基本思路,企业应基于对生产工艺和技术的了解,采用风险管理策略进行数据管理,预防和发现数据可靠性风险。欧洲药品管理局也于2016年8月发布了数据可靠性相关问题的问答[6],通过对23个关于数据可靠性、数据生命周期、数据风险评估和数据控制等问题的答复,明确了对数据的ALCOA原则,且与欧盟GMP第1章中对制药质量管理体系的基本要求一致。我国在于2015年12月1日开始实施的《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录《计算机化系统》中对计算机化系统的管理、验证、使用等提出了全面要求。
数据可靠性不仅是GMP的要求,相关专业组织也发布了数据可靠性方面的指导原则来规范企业行为。WHO于2016年5月发布了《数据和记录质量管理规范指南》[7],涵盖了风险管理、质量审计、计算机化系统验证、外部供应商管理、内部人员培训等数据管理的各项内容。该指南用表格和注释形式解释了纸质和电子记录的ALCOA原则,对数据的记录、保存和审核提出了具体要求,具有较强的可操作性。随着计算机化系统在制药行业的普及,计算机化程度最高的质量控制实验室成为数据可靠性缺陷的重灾区。针对常见的色谱分析数据可靠性问题,WHO于2019年2月发布了《色谱分析质量管理规范》[8]。为了加强制药行业内的质量意识和互信程度、规范企业行为,美国注射剂协会于2016年5月发布了《制药行业数据可靠性行为守则要素》[9],不仅适用于药品生产企业以及辅料、中间体和原料药生产企业,且亦适用于药物临床试验机构以及临床试验样品分析实验室、合同制造商、合同研究机构、合同检测实验室等数据和服务供应商。MHRA还于2018年3月发布了《“GXP”数据可靠性定义和指南》[10],将数据可靠性的应用范围从GMP扩大到“GXP”,并要求采用基于风险的数据管理方法,即从数据的生命周期中识别出对“GXP”影响最大的数据,由此确定和实施有效的基于风险的控制和数据审核。国家总局于2017年8月发布了《药品数据管理规范(征求意见稿)》[11],针对数据可靠性,按照ALCOA原则提出了相应要求,与药物非临床研究、药品生产和药品经营等质量管理规范相结合,适用于在中国开展药品研发、生产、流通以及委托生产和检验等活动。
数据可靠性是各类药品检查、包括批准前检查和GMP合规检查的重点。国际药品认证合作组织(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S)于2016年8月发布了《GMP/GDP监管环境下数据管理和可靠性的管理规范(草案)》[12],这是为检查员进行数据可靠性检查提供的指南。该指南中分析了影响数据可靠性的因素,并明确了数据可靠性缺陷分类及评估方法。为了规范我国药品研制秩序,国家食品药品监督管理局于2008年5月发布了《药品注册现场核查管理规定》,开始对申请药品注册的企业开展研制现场核查和生产现场检查。通过对研制情况的实地确证和原始记录审查,确认申报资料的真实性、准确性和完整性;通过对批准上市前样品批量生产过程的实地检查,确认生产工艺的一致性和GMP合规性。《药品注册现场核查要点及判定原则》重点关注的是药品研制中质量研究和稳定性研究数据的可溯源性;《药品注册生产现场检查要点及判定原则》重点关注的是批记录的真实性和完整性。国家总局还于2015年11月发布了《药物临床试验数据现场核查要点》,要求重点关注临床试验数据的真实性和可溯源性。为推进我国仿制药质量和疗效一致性评价,国家总局又于2017年6月发布了《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则》等4个指导原则,对仿制药一致性评价中研制、生产和临床试验的数据可靠性提出了相关要求。
2 2018财年FDA警告信中的数据可靠性缺陷分析
随着药品生产、流通和使用的日益全球化,美国作为原料药和仿制药的主要进口国,对其本土以外的药品生产企业的监管越来越严格。数据可靠性缺陷是FDA警告信中出现频次较高的缺陷,在2016—2018财年FDA发出的境外警告信中,引用数据可靠性缺陷的占比分别达81%、67%和60%。2018财年FDA共向境外生产企业发出73封警告信,收到警告信最多的国家依次为中国(24封)、印度(14封)、韩国(9封)和欧洲国家(9封)等[13]。2018财年FDA警告信中提及的数据可靠性缺陷主要集中在以下几个方面。
3 数据可靠性问题对我国药品监管的启示
分析2018财年FDA警告信中提及的数据可靠性缺陷可知,美国境外企业(包括中国企业)出现的数据可靠性问题可主要归因于技术、数据/文件管理和人员等几个方面。
1)计算机化系统方面的数据可靠性问题包括使用的自动化和电子设备软件缺乏数据审计追踪功能、对保存在设备硬盘上的原始数据文件的修改不受控制和账号分级管理存在缺陷、存储的数据有被篡改的风险等。为避免这类技术原因造成的数据可靠性问题,建议在实验室设计阶段和选用仪器设备时就考虑到数据可靠性的要求,尽量选用具有审计追踪功能的软件并对计算机化系统进行验证,从硬件上保证数据可靠性。开展计算机化系统(包括网络版色谱分析系统、用于计算的Excel表格)的验证,对计算机化系统中的每个cGMP工作流程都应进行验证,以确认是否符合预期用途[5]。
2)数据/文件管理是质量管理体系的重要组成部分,科学的流程设计可有效预防人为因素造成的数据可靠性问题,健全的质量管理体系可防止数据可靠性问题重复发生。
①科学的流程设计可确保原始记录信息的完整、可追踪和可溯源。FDA要求通过流程设计,使需被创建和保存的电子数据在无修改记录的情况下无法被修改,即数据应被同步记录。例如,色谱分析数据应在每次进样后保存而不是一组进样结束后才保存,进样顺序的修改须记录在审计追踪中,被终止或未完成的进样也须在审计追踪中能被采集到,并进行相应的调查和论证。与纸质记录不能转记录的要求一致,在计算机化系统的程序设计时亦可要求数据产生后立即键入或录入,以确保电子数据的同步性[5]。
②在数据(包括纸质和电子数据)的整个生命周期中,各个阶段均应有明确的操作规程以确保数据的可靠性。例如,对数据分析用Excel文档或计算公式、电子数据定期备份、数据审核、偏差或实验室检测结果超标调查等,均应有相应的文件规定。虽然cGMP要求所有的生产和控制记录必须由质量管理部门审核和批准,但对电子数据的审计追踪,FDA并未强制要求由谁来进行审计追踪的审核,而是强调审计追踪的审核频次,后者应依据系统的复杂性、数据的关键性、控制机制和对产品质量的影响程度等来确定。FDA建议在批放行之前进行审计追踪的审核,重点审核样品的运行序列、关键工艺参数变更等。需注意的是,FDA有权查看电子记录,包括计算机化系统上生成和维护的记录,也包括支持cGMP活动的电子通信如授权批放行的电子邮件等[5]。
3)人员是体系、流程和文件的最终执行者,也是导致许多数据可靠性问题的根本原因。要避免这类人为造成的数据可靠性问题,如修改甚至伪造分析数据、空白批记录不受控制、记录不同步、记录与实际过程不符或删除相关记录等,首先应从构建企业质量文化入手,在企业中营造诚实守信的质量文化,杜绝造假。每个企业都应在其质量管理体系要素如方针、标准、规程、行为准则等中明确对数据完整性的要求[9],同时鼓励员工发现和报告数据可靠性问题。FDA建议,应将防止和发现数据可靠性问题的培训作为员工常规cGMP培训计划的一部分[5]。
目前,我国正在积极申请加入PIC/S,与国际接轨,尽快实现与发达国家之间的GMP检查互认,促进我国医药产业的发展。作为现全球最严格的药品监管机构,FDA对数据可靠性的监管理念及其要求对我国药品监管工作具有很好的借鉴意义。
4 結语
在各国药品监管机构和行业组织的推动下,药品生产企业的数据可靠性问题已得到很大改善。近年来,我国药品监管部门和生产企业也投入了大量的精力和资源来推动数据可靠性水平整体提升,但要彻底解决这个问题还需一段时间。2018财年FDA发布的“66-40”进口禁令(因GMP检查不合格直接在海关扣留)黑名单中共有包括吉林舒兰合成药业股份有限公司、四川菲德力制药有限公司、河南利华制药有限公司、浙江华海药业股份有限公司在内的18家中国药品生产企业上榜,其中多家企业收到的FDA警告信中均涉及数据可靠性问题。
随着我国药品审评审批制度改革的逐步推进,我国药品生产企业的国际化进程将大大加速,未来会有更多的国内药品生产企业参与到全球药品供应链的竞争中。产品质量是企业生存和发展的根本,中国药品生产企业应对印度Ranbaxy公司的造假事件引以为戒。数据可靠性是保证产品质量的关键,企业应建立诚实守信的企业质量文化和科学健全的质量管理体系,同时加强技术支持和人员管理,有效提升企业的数据管理水平,这样才能从根本上解决数据可靠性问题,在全球药品供应链的激烈竞争中立于不败之地。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理总局. 药物临床试验数据核查阶段性报告(2015年7月—2017年6月)[EB/OL]. (2017-07-21) [2019-03-25]. http://www.cfdi.org.cn/resource/news/9137. html.
[2] 胡敬峰, 韩莹. 从FDA警告信,看数据可靠性[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(9): 1390-1393.
[3] FDA. Regulatory action against Ranbaxy [EB/OL]. (2017-05-15) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/drugs/enforcementactivities-fda/regulatory-action-against-ranbaxy.
[4] MHRA. Good manufacturing practice: data integrity definitions and guidance [EB/OL]. (2015-01-23) [2019-03-25]. https://www.gov.uk/government/publications/goodmanufacturing-practice-data-integrity-definitions.
[5] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, et al. Data integrity and compliance with drug cGMP. Questions and answers. Guidance for industry[EB/OL]. (2018-12) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/ media/119570/download.
[6] EMA. Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: questions and answers [EB/OL].(2016-08-01) [2019-03-25]. https://www.ema.europa.eu/ en/human-regulatory/research-development/compliance/ good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturingpractice-good-distribution-practice-questions-answers.
[7] World Health Organization. Annex 5. Guidance on good data and record management practices [EB/OL]. (2016-05)[2019-03-25]. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/ s22402en/s22402en.pdf.
[8] World Health Organization. Good chromatography practices[EB/OL]. (2019-02) [2019-03-25]. https://www.who.int/ medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/qas19_791_ good_chromotography_practices.pdf?ua=1.
[9] PDA. Elements of a code of conduct for data integrity in the pharmaceutical industry [EB/OL]. (2016-05-07) [2019-03-25]. https://www.pda.org/scientific-and-regulatory-affairs/ regulatory-resources/code-of-conduct/elements-of-a-code-ofconduct-for-data-integrity-in-the-pharmaceutical-industry.
[10] MHRA. ‘GXP data integrity guidance and definitions [EB/ OL]. (2018-03-09) [2019-03-25]. https://assets.publishing. service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/ attachment_data/file/687246/MHRA_GxP_data_integrity_ guide_March_edited_Final.pdf.
[11] 食品藥品监管总局办公厅.总局办公厅公开征求《药品数据管理规范(征求意见稿)》意见[EB/OL]. (2017-08-25)[2019-03-25]. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0778/176732. html.
[12] PIC/S. Good practices for data management and integrity in regulated GMP/GDP environments [EB/OL]. (2016-08-10)[2019-03-25]. https://picscheme.org/en/publications?tri=draft.
[13] Unger B. An analysis of FDA FY2018 drug GMP warning letters [EB/OL]. (2019-02-01) [2019-03-25]. https://www. pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-druggmp-warning-letters-0003.
[14] FDA. Warning letter 320-18-37. Zhejiang Ludao Technology Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-02-23) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/zhejiang-ludao-technology-coltd-541460-02232018.
[15] FDA. Warning letter 320-18-51. Jilin Shulan Synthetic Pharmaceutical Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-05-14) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspections-complianceenforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jilinshulan-synthetic-pharmaceutical-co-ltd-546328-05142018.
[16] FDA. Warning letter 320-18-30. Cosmecca Korea Co., Ltd.[EB/OL]. (2018-02-02) [2019-03-25]. https://www.fda. gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal- investigations/warning-letters/cosmecca-korea-coltd-543188-02022018.
[17] FDA. Warning letter 320-18-50. Reine Lifescience [EB/OL].(2018-05-09) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspectionscompliance-enforcement-and-criminal-investigations/ warning-letters/reine-lifescience-548293-05092018.
[18] FDA. Warning letter 320-18-59. Sichuan Friendly Pharmaceutical Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-06-22) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspections-complianceenforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/ sichuan-friendly-pharmaceutical-co-ltd-546990-06222018.
[19] FDA. Warning letter 320-18-35. Alchymars ICM SM Private Limited [EB/OL]. (2018-02-16) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/alchymars-icm-sm-privatelimited-542879-02162018.
[20] FDA. Warning letter 320-18-26. Daito Kasei Kogyo Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-01-18) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/daito-kasei-kogyo-coltd-539236-01182018.
[21] FDA. Warning letter 320-18-02. Kim Chemicals Private Ltd. [EB/OL]. (2017-10-16) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/kim-chemicals-privateltd-535531-10162017.
[22] FDA. Warning letter 320-18-45. McCallum Manufacturing Ltd. [EB/OL]. (2018-04-09) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/mccallum-manufacturingltd-542286-04092018.
[23] FDA. Warning letter 320-18-42. Hanbul Cosmetics Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-03-29) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/hanbul-cosmetics-coltd-546445-03292018.
[24] FDA. Warning letter 320-18-41. Keshava Organics Pvt. Ltd. [EB/OL]. (2018-03-15) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/keshava-organics-pvtltd-540146-03152018.
[25] FDA. Warning letter 320-18-46. Degasa S.A. De C.V.[EB/OL]. (2018-04-18) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-andcriminal-investigations/warning-letters/degasa-sa-decv-542521-04182018.
[26] FDA. Warning letter 320-18-24. Hunan Norchem Pharmaceutical Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-01-09) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspections-complianceenforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/ hunan-norchem-pharmaceutical-co-ltd-538815-01092018.
[27] FDA. Warning letter 320-18-58. Henan Lihua Pharmaceutical Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-06-12) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/henan-lihua-pharmaceuticalco-ltd-548089-06122018.
[28] FDA. Warning letter 320-18-55. IDT Australia Ltd. [EB/OL].(2018-05-23) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspectionscompliance-enforcement-and-criminal-investigations/ warning-letters/idt-australia-ltd-547605-05232018.
[29] FDA. Warning letter 320-18-63. Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-07-17) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/yuki-gosei-kogyo-coltd-547871-07172018.
[30] FDA. Warning letter 320-18-38. Quali-Controle & QualControle C.E.Bac [EB/OL]. (2018-03-05) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcementand-criminal-investigations/warning-letters/quali-controlequal-controle-cebac-542283-03052018.
[31] FDA. Warning letter 320-18-12. Fresenius Kabi Oncology Ltd. [EB/OL]. (2017-12-04) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/fresenius-kabi-oncologyltd-538641-12042017.
[32] FDA. Warning letter 320-18-06. Lupin Limited [EB/OL].(2017-11-06) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspectionscompliance-enforcement-and-criminal-investigations/ warning-letters/lupin-limited-535014-11062017.
[33] FDA. Warning letter 320-18-01. Vital Laboratories Pvt. Ltd. Plant II [EB/OL]. (2017-10-10) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/vital-laboratories-pvt-ltd-plantii-527253-10102017.
[34] FDA. Warning letter 320-18-19. Fresenius Kabi Oncology Limited (Baddi) [EB/OL]. (2017-12-18) [2019-03-25]. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcementand-criminal-investigations/warning-letters/fresenius-kabioncology-limited-baddi-526863-12172017.
[35] FDA. Warning letter 320-18-61. Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. [EB/OL]. (2018-06-27) [2019-03-25]. https://www. fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminalinvestigations/warning-letters/zhuhai-united-laboratories-coltd-542230-06272018.