不同黏合剂对中药片剂薄膜包衣外观的影响

蒋利剑 王如意 刘怡

摘 要 目的：针对薄膜包衣外观较差的中药半浸膏片，考察外加黏合剂对其包衣效果的影响。方法：采用高剪切制粒机制备中药半浸膏片的颗粒，分别以外加法加入不同的黏合剂（包括羟丙纤维素，共聚维酮和聚维酮K90），压片，对所得片剂进行胃溶型薄膜包衣，考察不同黏合剂对包衣的影响。结果：羟丙纤维素和共聚维酮可以使片剂获得外观最佳的薄膜包衣，而聚维酮K90效果较差。结论：外加法加入少量羟丙纤维素或共聚维酮可以显著改善片芯质量，从而改善薄膜包衣的外观。

关键词 羟丙纤维素 共聚维酮 薄膜包衣

中图分类号：R283.6 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2019）21-0071-04

Effect of binders on film-coating surface of TCM tablets

JIANG Lijian1*， WANG Ruyi2**， LIU Yi2（1. Chengdu Beit Pharma Ltd.， Chengdu 610041， China； 2. Aashland （China） Holding Co.， Ltd.， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of binders on film-coating of TCM （traditional Chinese medicine） semiextractive tablets with poor coating surface. Methods： TCM semi-extractive granules were prepared by high shear granulation， different binders were extra-granularly added and blended， and the effect of binders on film-coating surface was investigated. Results： The tablet surface coated with HPC （hydroxypropyl cellulose） Kluce EXF and PVP/VA （copovidone） Plasdone S-630 was well while the one coated with PVP （povidone） Plasdone K-90 was not so good. Conclusion： Film-coating surface can be dramatically optimized by extra-granularly adding HPC or PVP/VA without changing granulating process.

KEy WORDS hydroxypropyl cellulose； copovidone； film-coating

薄膜包衣技术从20世纪末开始从国外引入中国，具有效率高，生产周期短等特点，在传统中药片剂中也被广泛使用。薄膜包衣的成功关键因素之一是素片[1-3]，但是由于中藥片剂成型性不好的特点[4]，很多品种的薄膜包衣存在外观粗糙、麻面、无光泽、透底、刻字片字迹模糊等缺陷[5]。由于历史原因，很多中药片都是以淀粉浆或糖浆为黏合剂，而填充剂也以价格相对较低的淀粉或糊精等为主，通过处方和工艺的优化，此类片剂亦可获得较大的硬度和符合中国药典标准的脆碎度。但是，符合药典标准脆碎度的片芯并不一定能满足薄膜包衣的需求。这是由于在包衣过程中，片芯需要经历较长时间的曝露于高温高湿环境中，并持续受到碰撞和摩擦等物理机械作用，片芯表面黏附性较差的粉体（如药材粉，糊精或淀粉）可能会脱落，导致薄膜包衣片面出现细小的孔洞，表面不光滑，衣膜不连续，不仅影响美观而且也会影响功能性包衣的效果，对于含有药材粉的半浸膏片或全粉末片尤其如此。因此，如何将这些易脱落的粉体较牢的黏附在片芯上就显得极其重要。

本研究以薄膜包衣后片面不光滑的中药半浸膏片为模型，在不改变颗粒制备工艺的前提下，考察以外加法加入不同的常用黏合剂（包括羟丙纤维素，共聚维酮和聚维酮K90）后对薄膜包衣外观的影响。

1 材料和方法

1.1 仪器

PMA-1高剪切制粒机（德国Niro公司）；Mini pressⅡ 8冲旋转压片机（印度Karnavati 公司）；300MD片剂硬度仪（德国Erweka公司）；Tar 200片剂脆碎度测定仪（德国Erweka公司）；Lab coat Ⅰ高效包衣锅（加拿大OHara公司）；S-4800型扫描电镜仪（日本Hitachi公司），ZT502崩解仪（德国Erweka公司）。

1.2 材料

羟丙纤维素EXF（HPC EXF， Klucel EXF，批号190285）、共聚维酮（PVP/VA ，Plasdone S-630，批号0002569060）、聚维酮K90（PVP K90 ，Plasdone K-90，批号0002315227）和预混型胃溶型包衣粉（Aquarius prime，批号0025）均由亚什兰公司（美国）提供；糖粉（批号180802）、淀粉（批号20181105）和硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）；乳糖（Flowlac 200，批号L101851818，德国Meggle-pharma公司）；中药半浸膏粉（FFSQ粉，上海某医药科技有限公司提供，药材粉约占一半、含水量约3%、流动性极差）。

1.3 方法

1.3.1 片剂的制备与包衣

1）片剂制备 将糖粉溶于水中，配制成25%的糖浆做为黏合剂。将5份FFSQ粉，1份淀粉和1份乳糖过80目筛混合均匀，加入上述糖浆制备软材，过20目筛制粒，湿颗粒在60 ℃干燥至水分约4%，将干颗粒等分成4份，其中1份不外加黏合剂，其余3份分别加入颗粒量5%的黏合剂（HPC EXF，PVP/VA和PVP K90），混匀，再加入0.5%硬脂酸镁，混和，压制成直径为10 mm，硬度约6 kg（通过调节压片机主压力）的圆片。

2）包衣 将预混包衣粉Aquarius prime加水配置成固含量13%的溶液，作为包衣液。包衣参数设置为进风温度55 ℃，片床温度40 ℃，雾化压力0.11 MPa，空气流量140 m3/h，包衣液进料速度8.5 g/min，包衣增重2.5%，分别对各处方片剂进行包衣。

1.3.2 硬度测定

不同黏合剂处方的片剂硬度由TBH 300MD片剂硬度仪测定，取10片的平均值。

1.3.3 脆碎度测定

按照《中国药典》2015年版四部片剂脆碎度检查法（通则0923）[6]，采用片剂脆碎度测定仪Tar200测定。

1.3.4 扫描电镜分析（SEM）

将片剂装于样品托上，在真空镀金、加速电压为5.0 kV的条件下置扫描电镜下观察并拍照。

1.3.5 崩解时间测定

分别取各包衣片6片，照崩解时限检查法（通则0921），采用ZT502型崩解仪测定。

2 结果

2.1 素片的硬度和脆碎度

控制片剂硬度在相同水平时，HPC EXF和PVP/VA所需的压片主压力相对较小（表1）。所有片剂的脆碎度都符合《中国药典》2015年版的要求。

2.2 薄膜包衣效果

糖浆制粒的FFSQ颗粒直接压片后所得的包衣片由于表面出现颗粒或细粉的脱落，片面出现针眼状孔洞，显得粗糙不美观，片剂侧面尤其明显；在颗粒中外加HPC EXF和PVP/VA压片后所得的薄膜包衣片面得到显著改善，完整且光潔；而PVP K90效果较差，依然出现明显的因颗粒脱落而造成的包衣缺陷（图1）。

2.3 电镜观察

对薄膜包衣外观最好的HPC EXF制得的素片和外观较差的无外加黏合剂的素片进行电镜观察发现，与不外加黏合剂相比，加入HPC EXF后，由于其在颗粒之间起到了很好的桥接作用，有效地将颗粒之间的缝隙填平，减少颗粒或粉末脱落的可能性，使片剂的表面变得光滑而连续（图2），从而可以得到美观且连续的包衣。

2.4 崩解时间

不外加黏合剂、加入黏合剂HPC EXF或PVP/VA后，片剂的崩解时间分别为14、15和14 min，可见其对崩解时间影响很小，但能明显改善包衣外观。

3 讨论

在本研究中，FFSQ粉即使在不外加黏合剂时仍可制得有着良好硬度和脆碎度的片剂，这是由于中药浸膏本身就具有一定的黏合剂性质，并且糖浆也有一定黏合效果。但是硬度和脆碎度合格的片剂并不一定就能获得良好的薄膜包衣效果。如本研究中，由于FFSQ粉含较多生药粉，并且处方中淀粉的黏附力也较差。包衣时在经历较长时间的高温高湿暴露和持续碰撞和摩擦等物理机械作用后，片剂表面某些附着力差的粉末和颗粒脱落，薄膜包衣片面就会形成针眼状孔洞，尤其是片剂侧面更加明显。

想改善黏结性能较差的粉体对片芯的黏附性，加入高性能的黏合剂是一种有效的方法[7]。黏合剂的加入可以是配成溶液在制粒时加入，即内加法，也可以直接以干粉的形式加入制好的颗粒中，即外加法。内加法可以更大限度地发挥黏合剂的效果，但是对于有些容易发黏的中药浸膏而言，黏合剂稍微过量就易得到硬度过高可压性差的“死”颗粒。本研究采取简单易实施的外加法，在不改变原制粒工艺的基础上，加入合适的黏合剂，即可显著改善包衣效果。

较低的玻璃转化温度（Tg），更强的韧性以及合适的粒径是黏合剂外加法充分发挥作用的重要基础。较低的Tg值使得聚合物具有更好的热塑性，在压片过程中更易于发生塑性形变，从而发挥更好的黏结效果[8]。韧性是表示材料在塑性变形和断裂过程中吸收能量的能力，是承受应力时对折断的抵抗，黏合剂韧性越强，就越能抵抗在包衣过程中遇到的机械作用。参照文献方法[9]进行过类似韧性测定。我们以纯黏合剂压制成片剂，再径向施压直至片剂破裂，测得负荷（g）与距离（mm）曲线图，以起点至最大负荷点处的曲线下面积表示韧性，面积越大，表明黏合剂韧性越好[10]。而较小的粒径可以让黏合剂在颗粒中分布更广，与颗粒有更大的接触面积，从而获得更均匀的黏结效果。HPC EXF和PVP/VA具有较小的粒径，较低的Tg和较强的韧性，是其能有效改善包衣片片面的重要基础。本研究中，外加PVP K90时，对薄膜包衣的改善作用不佳，可能就是由于其粒径较大且Tg较高热塑性较差导致。

参考文献

[1] 杨建设， 赵彬. 薄膜包衣在中药片剂中的应用[J]. 武汉化工学院学报， 2000， 22（3）： 32-34.

[2] 翁诗全. 影响薄膜包衣质量的各种因素分析[J]. 中国药学杂志， 1995， 29（8）： 475.

[3] 黄坚彤， 陈玲. 影响薄膜包衣的工艺因素[J]. 广东药学， 2001， 11（1）： 25-26.

[4] 朱蕾， 冯怡， 徐德生， 等. 中药提取物与微晶纤维素混合物的物理性质与其片剂成型性的相关性研究[J].中国医药工业杂志， 2008， 39（5）： 349-351.

[5] 高娟. 浅谈影响中药片剂薄膜包衣效果的因素[J]. 科技创新导报， 2007（33）： 83.

[6] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015年版）四部[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2015： 制剂通则0923.

[7] 陈桂祥. 中药片松片的解决新方法[J]. 中国药业， 2002， 11（11）： 51-52.

[8] Wade JB， Matin GP， LongDJ. A methodological approach for determining the effect of moisture content on the compaction properties of powders granular hydroxyapatite[J]. Powder Technol， 2013， 246（2）： 511-519.

[9] Joneja SK， Harcum WW， Skinner GW， et al. Investigating the fundamental effects of binders on pharmaceutical tablet performance[J]. Drug Dev Ind Pharm， 1999， 25（10）： 1129-1135.

[10] 王如意， 刘怡， Durig T. 干法制粒中黏合剂的比较[J]. 中国现代应用药学杂志， 2016， 33（12）： 1543-1547.