中外药品专利链接热点研究的可视化及对比分析

药品专利链接(Patent linkage)是在仿制药上市审批过程中解决专利纠纷的机制[1]，具体指药品注册申请人提交注册申请时，对创新药进行规定范围内的专利登记，仿制药申请人则应当声明涉及的原研药专利及其权属状态，并在规定期限内告知相关药品上市许可持有人和专利权人[2]。美国国会于1984年开创性地设计了药品专利链接制度，并于1992年建立了一套较为完整的药品专利链接制度体系，通过设立药品注册与药品专利之间的衔接渠道，为原研药和仿制药的并存发展建立了有效的法律协调机制[3]。在药品注册过程中实现专利链接，极大地促进了药品的创新和资源有效配置，对药品知识产权保护起到了积极的作用[4]。2017年中共中央办公厅、国务院办公厅下发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)，提出4项涉及药品知识产权的改革措施，包括探索建立药品专利链接制度、试点药品专利期限补偿制度、药品实验数据保护和促进仿制药上市的审批措施等[5]。药品专利链接制度的实施将对国内创新药及仿制药开发产生积极的影响。

国内关于药品专利链接的研究文献比较少，学者大多集中在某种新药或特殊药品以及化合物专利的申请、授权等方面进行计量学分析，对于药品专利链接大都只从立法层面、比较层面及案例层面进行分析。当前国内药品专利链接制度呼之欲出，哪些方面必须研究和如何研究是十分必要的课题。

1 数据来源与方法

本文借助知识可视化分析工具CiteSpace，选择中国知网期刊全文数据库(CNKI)以及Web of Science(WOS)的“核心合集数据库”作为数据来源。在CNKI数据库中，以“主题”为检索途径，主题=“专利” and “链接”，检索年限不限，检索出相关信息181条。对数据进行清理，排除不相关及不完整信息，得到2002-2018年有效文献160篇；在WOS数据库中，同样以“主题”为检索路径，主题词“patent” and “linkage”，检索出相关信息244条，清洗数据后得到1993-2018年有效文献210篇。

将检索到的数据按照CiteSpace格式要求进行转码，形成数据文件并将其导入CiteSpace。结合知识图谱，对CNKI和WOS中检索得到的有效文献逐条进行统计与分析。首先对国内外核心作者机构群进行深入性分析,然后对国内外药品专利链接的研究热点进行详细具体的分析及讨论,最后对创建我国药品专利链接制度的细节提出建议。

2 结果与分析

统计显示，2002年至2015年间，国内关于药品专利链接的研究文献较少，从2016年起文献数量才有所增长；而国外关于药品专利链接的研究开始较早，从20世纪90年代以来文献发表数量一直稳中有升，保持了平稳的态势。究其原因，和国内外国家政策的导向有一定关系。美国于1984年通过的《药品价格竞争与专利期补偿法》(Hatch-Waxman Act)在全球首次建立了药品上市审批与专利的链接程序[6]，加拿大于1993 年通过了《药品专利链接的管理办法》(NOC Regulations)，一些未实行药品专利链接制度的国家如日本、欧盟、巴西等也在药品专利链接方面制定了相应的政策；而我国的药品专利链接制度一直缺位，从2015年始，一系列国家文件如《国发〔2015〕44号》、《国办发〔2016〕8号》、55号令、42号等文件相继出台，对我国药品专利链接制度的设计提供了相对具体的指引[7]。

2.1 核心作者机构群

学科的发展具有地域性，某国家或地区的该学科的学者数量多、交流频繁，便能带动某领域学科的发展[8]。利用CiteSpace对国内外作者及所在机构的合作网络进行可视化展示[9]，见图1、图2。

图1 CNKI中药品专利链接国内文献作者与机构分布网络

经统计分析，再结合图1、图2所示，总结出以下几点。

2.1.1 高校在药品专利链接研究中占据主导地位

在CNKI的160篇文献中，属于国家自然科学基金研究成果的有12篇，占文献总数的7.5%；属于国家社会科学基金研究成果的有11篇，占文献总数的6.8%[10]。在WOS的210篇文献中，有基金资助的国外文献只有4篇，资助机构分别是美国国家儿童健康和人类发育研究所(NICHD)、美国国立卫生研究院(NIH)和美国卫生与公众服务部(HHS)。另外，从图1、图2中可以看出，无论国内还是国外，高校在药品专利链接方向的研究中占据主导地位，但国外的企业和专利机构中也有高产作者，如Narin F来自于世界知名的知识产权咨询公司CHI Research,Inc。

2.1.2 高影响力作者的研究方向代表当前热点

核心机构群中的高产作者同时也是高影响力的作者，根据他们的研究方向大致可以确定当前的热点。由图1、图2所示，国内药品专利链接的核心机构群主要有中国药科大学、北京工业大学经济与管理学院、沈阳药科大学等，国外的核心机构群主要有比利时的鲁汶大学、英国的萨塞克斯大学等。中国药科大学的丁锦希在2008年发表的“中美药品专利链接制度比较研究”一文的被引频次为40次[11]，南京师范大学的梁志文在2014年发表的“美国自由贸易协定中药品TRIPS-Plus保护”一文的被引频次为22次[12]，比利时鲁汶大学的Verbeek A和Debackere K在2002年发表的“Linking science to technology:Using bibliographic references in patents to build linkage schemes”一文的被引频次为79次[13]，这些高被引文献的作者同时也是高产作者。另外，在WOS下载的210篇外文文献中，有72篇发表在Scientometrics上，说明创刊于1978年的荷兰期刊Scientometrics在国外药品专利链接方向的发文量具有垄断地位，是药品专利链接的热点刊物；而国内的几个核心期刊发文量相差不大，没有该方向所谓的“顶级刊物”。Scientometrics作为世界科学计量学的核心刊物，CHI Research,Inc.作为科学技术创新指标领域的领先者[14]，也从侧面说明了国外学者对于药品专利链接的研究有相当一部分倾向于大数据的统计与分析。

2.1.3 国内相关研究机构间的合作较少

国内关于药品专利链接的文献发表机构较零散，相关课题合作不多，机构之间联系不紧密；而国外的作者、机构之间合作较多，如比利时鲁汶大学的Debackere K和Van Looy B都是同一研究团队的高产作者，Debackere K和英国萨塞克斯大学的Meyer M曾合作论文并于2010年发表在Scientometrics上。因此，在后续的研究中，国内的高校和专利机构、企业、政府之间应该更多地建立合作联系，高校进驻新药仿创企业，实地考证调研药品专利链接制度实施中的案例，这样对于药品专利链接的研究才不会仅仅停留在可行性的理论和数据分析阶段，能更多地接触实际。

2.2 共词分析与热点研究

2.2.1 共词分析

共词分析是对数据集中作者提供的关键词的分析，使用共词方法可以分析得出学科的热点及主题。CiteSpace中共词分析的主题是从下载文献的标题、关键词、附注关键词以及摘要中提取的[15]。经过统计与分析，使用CiteSpace得到CNKI和WOS中关于药品专利链接研究的中、英文关键词所显示的共词网络(图3、图4)。

由图3和图4可知，目前国内外药品专利链接的研究主题有明显差异。国内的学者注重讨论国外成熟的药品专利链接制度，以及国内药品专利链接制度的构成、细节和环境，如图3所示，“bolar例外”“仿制药申请”“原研药”“药品注册”“专利侵权”“利益平衡”都是图中相对显眼的大节点；而国外的学者更倾向对药品专利链接的改革、引导、影响力及合作等方面进行研究，如图4中较为明显的大节点“innovation”“citation”“indicator”“impact”“collaboration”等。

另外，图3中一些关键词之间虽存在连线，但是不少关键词的中心度较低，有的中心度几乎为0，说明国内研究主题仍比较分散，未能形成体系；而图4中大节点的关键词的中心度都比较高，说明国外对于药品专利链接方向的研究较系统，主题之间彼此联系较紧密。

2.2.2 热点研究

在CiteSpace中将可视化界面显示类型选择为“time zone”，得到研究前沿可视化图(图5、图6)。从图5和图6可以看到国内外药品专利链接研究的热点及发展趋势。

图4 WOS中药品专利链接国外文献共词网络

图5 CNKI中药品专利链接国内文献热点变化

图6 WOS中药品专利链接国外文献热点变化

结合图5，对CNKI中相关文献内容进行深度挖掘发现，目前国内关于药品专利链接的热点研究主要集中在以下几个主题。

TPP协议(Trans-Pacific Partnership Agreement)中有关药品专利链接制度条款的研究。TPP协议第18章(知识产权)中第18.51条规定了药品专利链接制度的内容[16]，后TRIPS (Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights)时代，药品专利通过双边和多边的自由贸易协定得到了强有力的保护，TPP成为了其中的典型[17]。

仿制药注册中的药品专利链接问题。仿制药注册中药品专利链接制度的设计，实质上是对原研药制造商、仿制药生产商和大众患者三方利益进行衡量的结果[18]。国内讨论较多的是Bolar例外、首仿药制度以及专利挑战策略。目前国内药企低端仿制太多，应鼓励高水平仿制，通过一致性评价优胜劣汰，药品专利链接的制度设计应在尊重专利权的基础上，促使仿制药尽快顺利上市，以提高药品可及性[19]。在激励我国药品生产商研发新药的同时，设计促进仿制药顺利进入市场的专利纠纷提前解决机制是当前最急需的[20]。

中外药品专利链接制度的对比。对文献进行分析对比发现，国内建议制度移植的学者不多，更多的是对国外药品专利链接制度进行可行性研究，如研究国外的专利登记制度、挑战策略、保护条款、审批的影响等。究其原因，药品专利链接体系主要针对进入链接程序药品的种类、登记专利的类型、职能部门间的相互协同等进行设计，国情的差异使各国药品专利链接体系的结构不尽相同。我国现阶段制药业以仿制药为主[21]，过度地保护国外药品的专利，不仅会损害国内仿制药业的利益，还会损害我国国民的健康权[22]。而药品注册申请的审批与相应的新药专利审核程序的链接机制，以及专利主管部门与药品主管部门职能的链接机制也牵涉到国家行政管理机构的衔接沟通，如美国、加拿大涉及专利诉讼的资料及文件的公开，美国食品药品监督管理局(FDA)内部的链接，FDA和美国专利商标局(USPTO)的职能链接，法院专利争议的处理等都是国内目前无法效仿的。因此，我国现阶段实行国外成熟的药品专利链接制度是行不通的。

对WOS中下载的外文文献内容进行分析，结合图6可知，目前国外关于药品专利链接的研究主题及发展趋势主要表现在以下两方面。

一方面，国外的药品专利链接制度已经较为成熟，美国、加拿大、欧盟、日本等很早就相继出台了适合本国国情的专利保护制度，对于专利链接制度的讨论较早也较深入。从20世纪专利链接制度的建立和“橙皮书”(Orange Book，OB)的不断量化到国外近十几年来专利挑战、保护期延长、侵权诉讼等方面的讨论与案例研究，目前国外对于专利链接基于大数据的分析和布局已经上升到新的高度，创新、研发、实时性和激励性策略应该是接下来的研究重点[23]。

另一方面，国外处方药市场上，生物制剂与基因日益成为重要的组成部分。美国于2010年通过的《生物制剂价格竞争与创新法案》(BPCIA)，被称为独特的“Patent Dance”[24]。我国也有专家学者关注到了这一热点，李绩和李政2011年发表了“我国生物技术专利制度发展和专利保护策略”一文[25]。较为遗憾的是，关于具有我国特色的中医药配方、制剂方面的专利链接制度的研究还未被关注，在图5中未看到有关中医药专利链接的关键词，说明目前还不是我国学者讨论的热点。

3 结论与建议

综上所述，国内外药品专利链接的研究有显著差别。目前国内外研究的领域和热点各有不同，国外的成熟经验为我国药品专利链接制度的创建提供了很好的借鉴。如韩国在2015年全面实施的建立在专利信息公示制度基础上的专利链接制度，基本上是以美国的链接制度为模板，总结了美国在实践过程中的经验和教训，依据本国制度做出的独特设计[26]。建议国内创建药品专利链接制度时，在充分了解专利链接制度的具体规则的基础上，应涵盖3个方面的“量化”研究。

一是药品专利期延长(Patent Term Extension，PTE)制度如何量化。药品专利审批和注册审批均可影响其实际保护期，由于审批延迟导致的专利期限缩短会使厂家损失经济利益，降低了弥补厂家在研发此种药品时成本投入的可能性。我国应借鉴国外的量化方案，设计国内药品专利期延长制度的量化机制与定量标准。

二是我国的“橙皮书”如何量化。虽然《中国上市药品目录集》被称为中国版的“橙皮书”，但国内药企的化学药品申请对于剂型、细节等无统一标准，对技术方案的创新不高，大都是改剂型、溶解度等，对活性的研究也较少。对于药品的化合物、产品、晶型、治疗方法以及中药处方等如何给予具体的声明，以及如何提供完整的信息，以免立法的不明确给药品注册人和审批机构留下盲点，都是必须研究的细枝末节。

三是专利挑战制度如何量化。根据Hatch-Waxman法案规定，仿制药企业在递交仿制药申请时，必须依照“橙皮书”的规定递交相关声明，其中第Ⅳ段声明(PIV)就产生了专利挑战。对国内专利挑战与成功首仿之间的定量关系的研究，可以为评估仿制药的专利状态的审批趋势提供依据。

总之，药品专利链接制度的创建是我国药品监管走向国际的必然与趋势，制定符合我国国情的药品专利链接制度，才是我国医药行业踏入国际市场的基础[4]。