双微导管联合弹簧圈栓塞治疗对颅内动脉瘤患者预后情况及血浆MMP、TIMP表达的影响

魏海亮 李建华 李翠君

颅内动脉瘤(intracranial aneurysm，IA)能够引起自发性蛛网膜下腔出血，且其发病率逐年升高［1-3］。开颅夹闭术和血管内栓塞是目前治疗颅内动脉瘤的两种重要手段。开颅夹闭动脉瘤颈能够有效清除血肿、减少脑血管痉挛，但术后颅内动脉瘤患者并发症发生率高，患者预后受到严重影响［4］。栓塞治疗较开颅夹闭术临床效果更显著，且更有助于患者预后。栓塞治疗以创伤小、并发症少、安全性高、年龄高和病情重者也能耐受等优点受到广大医患的青睐［5］。近年来栓塞治疗颅内动脉瘤疗效显著，而且双微导管技术因为具有所需材料及操作简单、减少载瘤动脉干扰，后续治疗无要求等优点被广泛接受［6］。研究表明，血浆MMP-2、MMP-9、TIMP-1在罹患颅内动脉瘤患者中明显升高，可一定程度上作为颅内动脉瘤的诊断指标以及疗效指标［7］。因此，本研究探讨双微导管联合弹簧圈栓塞治疗对颅内动脉瘤患者预后情况及血浆MMP、TIMP表达的影响，以期为临床治疗提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年2月～2014年6月本院收治的90例颅内动脉瘤患者作为研究对象，根据自愿原则分为对照组(40例)和观察组(50例)。对照组中男21例，女19例；年龄26～72岁，平均年龄(47.5±8.2)岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级 5例，Ⅱ级13例，Ⅲ级19例，Ⅳ级3例；发生部位：前交通动脉18例，后交通动脉17例，后循环动脉3例，其他2例。观察组中男26例，女24例；年龄27～71岁，平均年龄(47.6±7.9)岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级7例，Ⅱ级15例，Ⅲ级20例，Ⅳ级8例；发生部位：前交通动脉20例，后交通动脉21例，后循环动脉5例，其他4例。两组患者的性别、年龄、Hunt-Hess分级、发生部位比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 ①均签署知情同意书；②临床症状为头痛、呕吐、动眼神经麻痹、意识障碍；③影像学检测确定颅内动脉瘤的具体细节；④均为动脉瘤破裂1～3 d内完成手术的患者。

1.2.2排除标准 ①多发动脉瘤；②造影剂过敏；③合并严重心、肺、肾等疾病；④凝血功能障碍；⑤临床资料不完整。

1.3治疗方法 两组患者均给予防止再出血、降低颅内压、脑脊液引流、防治脑血管痉挛等常规治疗。

1.3.1对照组 患者应用开颅夹闭术治疗。全身麻醉后,采用翼点入路在头部做一弧形切口。逐层切开至头骨,翻转皮瓣,钻孔,铣下骨窗,剪开硬膜,沿脑裂分离直达动脉瘤,血管夹阻断载瘤动脉,分离动脉瘤及粘连,选择合适的动脉瘤夹夹闭动脉瘤［8］。

1.3.2观察组 患者给予双微导管联合弹簧圈栓塞治疗。全身麻醉后,静脉滴注肝素 2500～3000 U至全身肝素化。在路图(road map)引导下,采用Seldinger技术按常规将 6F导引导管放置颈内动脉内或椎动脉内,尖端位于颈内动脉或椎动脉C2水平造影(手术耐受条件较差患者先使用5F猪尾巴导管行弓上造影),分别行双侧颈内动脉、双侧椎动脉造影。指引导管准确至责任血管,根据三维数字减影血管造影术(3D-DSA)对责任血管行3D处理,根据结果将尖端塑形的微导管在微导丝导引下,送入并稳定停留在动脉瘤内,推入第1枚弹簧圈。在原导引导管尾段 Y形阀的侧壁上接上第2个Y形阀,按常规将第2根头端经此阀送入动脉瘤内不同位置,与第1根略有差异。然后推入第2枚弹簧圈,让2枚弹簧圈通过调整不同的微导管互相编制成篮,达到均匀、致密填塞,然后解脱其中之一,并依次推入第3枚弹簧圈,如此通过微导管先后、同时或交替地将弹簧圈填塞入动脉瘤,始终保持起稳定篮筐结构的那枚弹簧圈不解脱,到直到动脉瘤填塞满意并保持载瘤动脉和瘤颈重要分支血管血流通畅为止［9］。

1.4观察指标及判定标准

1.4.1手术指标与并发症 记录并比较两组患者的手术时间、住院时间、住院费用等手术指标；观察比较两组患者的并发症发生情况，并发症包括颅内动脉瘤再次破裂、脑血管痉挛、脑积水、脑梗死、感染。

1.4.2血流动力学指标 患者入室后采用Dash-4000型生命体征监护仪监测心电图(ECG)，分别于T1、T2、T3、T4检测两组患者心输出量(cardiac output，CO)、心脏排血指数(cardiac ejection index，CI)、每博心输出量(stroke volume，SV)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)及心率(heart rate，HR)。

1.4.3预后效果 采用格拉斯哥预后评分(glasgow outcome scale，GOS)［10］进行评定：良好：GOS评分4～5分；差：GOS评分2～3分；死亡：GOS评分为1分。

1.4.4生活质量 采用汉化版简明健康调查表(SF-36)［11］评估患者出院时生活质量，包括生理机能、社会功能、情感职能、精神健康、生理职能、躯体疼痛、总体健康。随访24个月，于24个月后采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)［12］和日常生活活动能力(activity of daily life，ADL)量表［12］评价患者，mRS评分越低表示患者生活能力越好，ADL评分越高说明自主能力越好。

1.4.5MMP、TIMP水平 使用实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测动脉瘤标本中的MMP-2、MMP-9、TIMP-1表达水平。MMP-2引物序列：S：CAGGACATTG TCTTTGATGGCATCGC；AS：TGAAGAAGTAGCTATGACC ACCGCC。MMP-9引物序列：S：ATCCCCCAACCTTTACCA；AS：TCAGAACCGACCCTACAA。TIMP-1引物序列：S：CAGA ACCGCAGGGAGGAG；AS：CCCAGGGAACCAGGAAGC。

1.5统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组手术指标及并发症发生情况比较 观察组患者的手术时间、住院时间均显著短于对照组，住院费用低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。观察组患者治疗后的并发症发生率10.0%低于对照组的50.0%，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.2两组血流动力学指标比较 T1时，两组患者的SBP、DBP、HR、CO、CI及SV水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；T2时，观察组患者的SBP、DBP、HR及SV水平均显著低于对照组，CI、CO水平均显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；T3和T4时，观察组患者的SBP、DBP、HR水平均显著低于对照组，CI水平高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者T4时的CO水平低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组手术指标比较 ()

表1 两组手术指标比较 ()

注：与对照组比较,aP＜0.05

表2 两组并发症发生情况比较［n(%)］

表3 两组血流动力学指标比较()

表3 两组血流动力学指标比较()

注：与对照组比较,aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3两组预后效果、出院时生活质量评分及mRS、ADL评分比较 治疗后，观察组患者的预后良好率略高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。出院时，观察组患者的总体健康、生理机能、情感职能及精神健康评分均高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者生理职能、躯体疼痛、社会功能评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。随访24个月，观察组的mRS评分低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者ADL评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表6。

2.4两组治疗前后MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平比较 治疗前，两组患者的MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平均明显低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表7。

表4 两组预后效果比较 ［n(%),%］

表5 两组出院时生活质量评分比较(,分)

表5 两组出院时生活质量评分比较(,分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

表6 两组mRS、ADL评分比较 (,分)

表6 两组mRS、ADL评分比较 (,分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

表7 两组治疗前后MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平比较(,ng/ml)

表7 两组治疗前后MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平比较(,ng/ml)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

3 讨论

颅内动脉瘤的发生发展与血管炎、高血压及脑动脉硬化等疾病密切相关，颅腔内压力上升以及先天性缺陷是颅内动脉瘤发生的直接原因［13，14］。目前颅内动脉瘤主要采用开颅夹闭手术和血管内栓塞手术两种治疗方式。以往主要治疗手段是开颅夹闭，存在创伤大、术后并发症多、住院时间长、手术风险高、手术范围有限等缺陷。近年来，双微导管联合弹簧圈栓塞治疗宽颈动脉瘤轻松解决了以上缺陷，患者更容易接受，在一些西方发达国家，双微导管联合弹簧圈栓塞治疗动脉瘤已成为首选［15］。双微导管联合弹簧圈栓塞操作简单，能够有效阻断载瘤动脉而影响远端血流灌注，或发生血管内膜损伤和血栓事件，还能够减少血管内膜损伤和血管痉挛，减少了血栓形成的几率，并发症少［16］。

研究发现，部分颅内动脉瘤患者治疗期间易出现脑水肿、脑血管痉挛、脑梗死等不同程度的并发症，均可影响治疗过程及预后，同时延长治疗时间，增加手术费用［17］。而本研究结果显示，观察组患者的手术时间、住院时间均显著短于对照组，住院费用低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者治疗后的并发症发生率10.0%低于对照组的50.0%，差异具有统计学意义(P＜0.05)；说明双微导管联合弹簧圈栓塞治疗操作较为简便且安全性较高。可能的原因是双微导管联合弹簧圈栓塞手术治疗完全于血管内实施，有效避免了开颅术复杂的操作和创伤性，基本不会干扰动脉瘤附近的组织，同时不会被颅内高压上升和脑水肿影响。

临床研究显示，保持术中血流动力学稳定对于提高颅内动脉瘤手术成功率有一定的辅助作用［18］。本研究发现，T1时，两组患者的SBP、DBP、HR、CO、CI及SV水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；T2时，观察组患者的SBP、DBP、HR及SV水平均显著低于对照组，CI、CO水平均显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；T3和T4时，观察组患者的SBP、DBP、HR水平均显著低于对照组，CI水平高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者T4时的CO水平低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明双微导管联合弹簧圈栓塞治疗的血流动力学更加稳定。出院时，观察组患者的总体健康、生理功能、情感职能及精神健康评分均高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者治疗后的并发症发生率10.0%低于对照组的50.0%，差异具有统计学意义(P＜0.05)；两者结果表明，双微导管联合弹簧圈栓塞治疗短期内预后优于开颅夹闭术。此外，随访24个月，观察组的mRS评分低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；表明双微导管联合弹簧圈栓塞治疗长期预后同样优于开颅夹闭术。

MMP-2、MMP-9是基质金属蛋白酶家族的成员，TIMP-1是全属蛋白酶抑制剂家族的成员。国外报道颅内动脉瘤夹闭后手术切除标本研究后发现动脉瘤壁上MMP-2和MMP-9水平表达明显升高，同时表达上调的还有TIMP［19］。本次研究发现，治疗后，两组患者的MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平均明显低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；表明血浆MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平与动脉瘤的形成和发展密切相关，间接表明双微导管联合弹簧圈栓塞治疗效果更佳。

综上所述，双微导管联合弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤患者的效果较好，且安全性高，可明显降低患者术后血浆MMP、TIMP表达，改善预后，值得临床上推广应用。