大电导钙激活钾通道及其β1 亚基在高血压调节中作用的研究进展

张丽丽，沈燕，2，韩 林，张亚男，2，王 舒，2，王 洋

高血压已成为全球重大公共卫生问题和首要的死亡危险因素，是引起心脑血管、肾脏疾病的重要危险因素［1］。随着世界人口老龄化进程的加快，预计高血压发病率在今后会继续升高，亟须采取相应策略改善高血压现状。为此，国内外学者从多方面探讨其发病机制和有效的防治措施。本文从离子通道角度出发，对钙激活钾通道及其β1亚基在高血压调节中的作用进行论述。

1 钙激活钾通道对高血压血管平滑肌的作用

高血压病是以血管紧张度升高为特征的临床综合征［2］，血管舒缩活动异常导致血管张力升高。血管平滑肌兴奋舒缩与细胞膜离子通道的正常活动密切相关。血管平滑肌上重要的效应蛋白——钾离子通道，可提供复极电流抵消血管收缩的影响维持血管紧张度［3］。血管平滑肌上的钾通道包括电压依赖性钾通道、钙激活钾通道、内向整流钾通道和ATP 敏感性钾通道［2］。钙激活钾通道是一类电压和钙敏感的通道，其中大电导钙激活钾通道( BKCa) 在平滑肌上表达密度最高，可影响血管张力和神经元兴奋性，维持平滑肌细胞膜电位，调节肌紧张［4］。BKCa 与其他离子通道的区别是其电导大、对Ca2+敏感性高、电压依赖性强。Ca2+信号和膜电位信号通过偶联，反馈调节细胞内的离子平衡和细胞兴奋性。血管内压力升高及胞内Ca2+浓度升高，可激活 BKCa 通道，产生外向电流，细胞膜去极化，抵抗血管平滑肌收缩( 见图1)［4］，而BKCa 功能失调导致高血压等心血管疾病［5］。

图1 钙激活钾通道对高血压血管平滑肌的作用

2 BKCa 通道的结构与功能

BKCa 通道由形成孔道的α 亚基和调节性β 亚基组成，BKCa 通道中α 亚基由单个基因( KCNMA1) 编码，含有跨膜结构域和胞质结构域: 跨膜结构域N 末端在膜外，C 末端在膜内，由7 个疏水跨膜片段( S0 ～S6) 组成，用于电压感应( S1 ～ S4) 和形成孔道( S5 ～S6) ; S0 在N 端与β 亚基相互作用，提高通道的钙敏感性和电压依赖性，调节BKCa 的动力学［6］。胞质结构域包括4 个疏水性α 螺旋( S7 ～S10) 和钙离子主要结合位点，对钙离子敏感性起决定作用［7］。由 S1 ～S4 形成的电压感应区带有一系列带电残留物，有助于感测电压。膜去极化时，每个电压感应区经历重排，促使四聚体对称中心形成的K+选择性通道开放。S5、S6 及之间的P 环组成共同体( S5-P-S6) ，可选择地性过滤K+; S7～S8 结构域有K+电导调控元件，与S10 的钙离子结合位点共同调节通道中钙离子电压依赖性［5］( 见图2) 。

图2 BKCa 通道的结构

BKCa 在不同组织中有不同的表型，主要与β 亚基有关，包括 β1、β2、β3和 β4，不同 β 亚基基因编码不同。β-亚基由两个跨膜结构域( TM1 和TM2) 组成，其C 末端和N 末端较短，均位于细胞内，TM1 和 TM2 通过胞外环相连( 见图2) 。β1亚基主要分布于血管平滑肌，在调节血压等功能上发挥重要作用［8］; β2亚基主要分布于嗜络细胞、肺及脑组织; β3亚基主要分布于睾丸、胰腺及脾脏; β4亚基主要分布在肺和神经组织［9］。虽然BKCa 通道分布广泛，大多数生理情况下，其重要机制是辅助性β 亚基的组织特异性调控。β1～β4均会修饰钙离子敏感性、电压依赖性和BKCa 通道的门控性能，从而改变质膜兴奋性平衡: β1和β2亚基可增加钙离子敏感性; β3亚基对钙离子敏感性无显著作用; β4亚基可降低钙离子敏感性，参与调解电压依赖性［10］。

3 β1 亚基在血压调节中的作用及机制

自发性高血压大鼠冠状动脉及主动脉中，β1亚基和α 亚基表达均明显高于正常大鼠，提示高血压时BKCa 通道功能增强的机制可能与其表达量增加有关，可能是高血压早期机体自我代偿调节的结果［8］。自发性高血压大鼠BKCa 通道活性增高，但其血管扩张作用不能充分地匹配该鼠种增强的血管收缩作用［11］。随着高血压病情的进展，BKCa 通道功能与表达受到抑制，主要表现为β1亚基表达下调［9］。自发性高血压平滑肌细胞BKCa 通道β1亚基蛋白表达降低，从而减弱钙敏感性，钙火花偶联减少，BKCa 通道电流减弱，导致血管收缩，血压升高［12］。因此，高血压早期机体血流动力学存在一定的自我调节与代偿，后期可能出现失代偿，BKCa 通道功能与表达变化可能是机体为适应血流动力学变化而进行的自我调节。

在平滑肌细胞中，BKCa 通道最主要的调节亚基是β1亚基［13］，它将 BKCa 通道 α 亚基与 RyR 相偶联，通过肌浆网RyR 受体引起短暂且局限的内向钙离子流，激活细胞膜上的BKCa 通道，引起瞬时外向电流，使得全细胞超极化，关闭电压依赖性钙通道，血管舒张［6］。早期研究发现钙火花-BKCa 通道耦合减少是导致高血压血管平滑肌功能障碍的基础［9］。细胞内钙离子浓度是 β1亚基发挥作用的关键［14］: 通道处于钙调范围( ＞1 μmol/L) ，β1亚基使α 亚基对钙离子或通道电压敏感性增加; 细胞内钙离子浓度降低( ＜100 nmol/L) ，BKCa通道仅表现为电压依赖性，而无钙离子依赖性［15］。BKβ1敲除可降低α 亚基对Ca2+敏感性，导致血管平滑肌细胞膜去极化，增加血管张力，血管功能障碍，血管重塑等。但单独血管BK 通道功能障碍不足以引起高血压，只有与其他病理生理条件结合时引起血压升高［16］。

BKCa 通道β1亚基在何种条件下引起血管功能障碍，导致血压升高? ①缺氧: 有研究表明，在缺氧肠系膜动脉中，BKCa 通道 β1亚基 mRNA 蛋白质表达降低，缺氧血管平滑肌细胞中，BKCa 通道的全细胞电流密度和自发瞬时外向电流幅度显著降低，BKCa 通道对电压、Ca2+敏感性降低，而通道数量不变［17］。产前慢性缺氧导致后代血管功能障碍，其原因与血管平滑肌细胞中BKCa 通道β1亚基受损有关，增加去氧肾上腺素的升压反应［17-18］; 近期研究发现，产前慢性缺氧可规划雄性后代的盐敏感性高血压，为高血压心肌细胞的离子通道重塑提供新信息［18］。②缩血管活性物质: 在肾动脉肌细胞中，AT1R 拮抗剂氯沙坦( 10 μmol/L) 消除血管紧张素Ⅱ( 1 μmol/L) 诱导的全细胞BKCa 电流减少，且发现BK 通道和血管紧张素Ⅱ受体在细胞周边共定位［19］。有研究发现，当敲除 BKCaβ1基因时，血管平滑肌肌张力增加，高血压产生原因与醛固酮增多引起的体液潴留有关［20］。

4 以BKCa 通道为靶点高血压的治疗

鉴于BKCa 通道对正常血管的调节作用及在高血压发展过程中的病理改变，BKCa 通道表达减少、失活或阻滞导致血管收缩，血压升高，如BKCa 通道的特异性阻断剂( iberiotoxin，IbTX) 阻断BKCa 后冠状动脉压力剧烈升高; β1亚基功能增强与防止舒张期高血压有关［21］，BKCa 通道激活剂可解决动脉压力增高问题。因此，BKCa 通道的研究为防治高血压提供新方向，调控BKCa 通道活性的特异性开放剂或激动剂成为研究热点，对高血压治疗具有巨大临床意义，然而开发高活性、高选择性、高生物利用度的开放剂存在较大困难，这与目前开放剂化合物活性降低、结构类型有限、对BKCa 通道选择性低、细胞透膜性差有关［22］。中医药在心脑血管重大慢性病的防治工作中发挥重要作用，在BKCa 通道方面进行相关研究，如丹参水溶性成分——丹参素可激活 BKCa 通道，进而舒张冠状动脉［23］; 灯盏花提取的有效成分——灯盏花素可激活BKCa 通道，发挥舒张血管作用［24］。

5 小 结

目前已有大量证据表明，BKCa 通道及其β1亚基在血压调节中起重要作用，今后需深入研究高血压与BKCa 通道功能变化的关系，以BKCa 通道为靶点，开拓高血压治疗新途径; 深入研究BKCaβ1亚基对高血压的调节机制，为进一步明确高血压的发病机制提供理论基础，为中医药研究提供科学依据。膜片钳技术可记录细胞膜离子通道电生理活动，该技术可记录在一个通道蛋白分子的门控过程中，离子通过孔道时形成的微弱电流，为动态记录细胞膜离子通道启闭活动提供直观有效手段。今后利用膜片钳等技术，以BKCa通道及其β1亚基为靶点，对中医药及针灸降压的效应机制进行深入研究。