半夏白术天麻汤治疗急性脑梗死临床疗效及安全性的Meta 分析

黄东纯，陈 弋，庞 博，林兴栋

缺血性脑卒中( cerebral ischemic stroke，CIS) ，又称急性脑梗死，是脑血管疾病中常见的一种类型，好发于中老年人，具有发病率高、致残率高、病死率高、治愈率低的特点。中医理论认为急性脑梗死属于“中风”范畴，病机为本虚标实，肝肾阴虚、气血衰少为致病根本，风、火、痰、瘀为发病之标，其中痰饮贯穿于中风各个阶段。半夏白术天麻汤是治疗风痰的名方，专于息风化痰、风痰所致心脑疾病的治疗上有着悠久的历史，近年来大量临床试验显示其治疗风痰入络型缺血性脑卒中取得了较好的疗效。但各个试验研究设计各有侧重，目前国内与之相关的系统评价相当缺乏。故本研究通过对收集到的临床研究资料进行Meta 分析，旨在对半夏白术天麻汤治疗缺血性脑卒中的疗效与安全性进行系统、客观评价，以期为临床制定策略提供一定的循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 采用半夏白术天麻汤联合西医常规治疗急性脑梗死，随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法，入选的试验数据完整，组间均衡性好，研究方法相似，治疗前组间比较差异无统计学意义( P ＞0.05) ，具有可比性。

1.1.2 研究对象 纳入确诊为急性脑梗死病人，中医诊断主要参考《中风病诊断与疗效评定标准》［1］; 西医诊断主要参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》［2］或其他国内外认可的诊断标准，经头颅CT 或MRI 检查确诊，发病时间≤72 h，超过溶栓时间窗( 发病6 h) 未予溶栓治疗病人，无严重心、肝、肾、肺等脏器疾病，无药物过敏史，对研究药物无禁忌证者，所有病人均签署知情同意书，符合伦理学要求。年龄、性别及种族不限。

1.1.3 干预措施 对照组采用西医常规治疗( 如降低颅压、减轻水肿、吸氧、抗血小板聚集、抗凝、控制血压、控制血糖、维持酸碱平衡、应用脑细胞保护剂和营养剂、调脂稳斑等) 和( 或) 其他有效的针对性药物治疗，试验组在对照组基础上加用中药汤剂，以半夏白术天麻汤为主方加减。

1.1.4 结局指标 主要结局指标包括美国国立卫生研究院卒中量表( National Institute of Health stroke scale，NIHSS) 评分、总有效率。临床疗效评价标准: NIHSS评分下降 91% ～100%，病残程度为 0 级为基本痊愈; NIHSS 评分下降46 % ～90 %，病残程度为1～3 级，为显著进步; NIHSS 评分下降 18% ～45%为进步; NIHSS 评分下降低于17%，或增加不超过18%为无效; NIHSS 评分增加18%以上甚至死亡为恶化或死亡。总有效率=( 基本痊愈+显著进步+进步) /总病例数×100%。次要结局指标: ①日常生活能力量表( ADL 评分，以Barthel 指数为主) ; ②神经功能缺损程度( NFDS评分) ; ③纤维蛋白原( FIB) ; ④血浆黏度; ⑤全血黏度; ⑥超敏 C 反应蛋白( hs-CRP) 。

1.1.5 排除标准 非随机对照试验( 队列研究、病例对照研究、自身对照、按病人特点进行分配的试验等) 、非临床试验报告; 重复发表的文章及研究数据有误或不全者、无法获取全文者; 病名不规范，诊断不明确或无相关结局指标的研究。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、中文科技期刊全文数据库( VIP) 、万方数据库( Wanfang data) 、中国期刊全文数据库( CNKI) 中关于半夏白术天麻汤治疗急性脑梗死的临床研究文献，各数据库检索时限均为建库至2018 年4 月。检索词采取主题词与自由词结合的方式，检索词主要包括“脑梗塞”“脑梗死”“卒中”“中风”“脑血栓”“脑栓塞”“半夏白术天麻汤”，以万方为例列出检索式: ( 主题: “脑梗塞”+主题: “脑梗死”+主题: “中风”+主题: “卒中”* 主题: “半夏白术天麻汤) ”。英文检索词主要包括 “cerebral infarction ”“brain infarction”“cerebral infarct”“stoke”“brain embolism”“cerebrovascular disorders”“Banxia Baizhu Tianma Decoction”“Banxiabaizhutianma”等，同时手工检索纳入研究的参考文献。

1.3 文献筛选和数据提取 文献检索后，由两位研究者根据纳入标准及排除标准独立筛选文献。确定文献后，对纳入的研究提取信息，包括第一作者、发表年份、试验组和对照组例数及干预措施、疗程、结局指标等;对纳入文献进行研究方法学质量评价，包括是否随机、是否采用盲法、是否进行分配隐藏、是否退出与失访等。研究过程中若有异议，与第三方讨论后决定。

1.4 纳入研究的偏倚分析评价 根据提取的方法学基本信息，运用 Cochrane Hand Book 5.1.0 推荐的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚分析评价。评价内容包括: ①随机分配方法; ②分配方案隐藏; ③研究和受试者盲法( 实施偏倚) ; ④结果评价者盲法( 测量偏倚) ; ⑤结果数据的完整性; ⑥选择性报告研究结果;⑦其他来源偏倚。每1 条目均有“高风险”“不清楚”“低风险”3 个评价等级，如遇分歧交由第三方裁定。

1.5 统计学处理 应用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析，计数资料采用比值比( OR) ，二分类资料采用相对危险度( RR) ; 计量资料采用均数差( MD) 作为合并效应指标，给出各指标效应值及9 5 % 置信区间( 95%CI ) 。异质性检验提示研究间存在异质性时( P ≤0.05，I2＞50%) ，采用随机效应模型进行合并分析，或根据异质性来源进行亚组分析或敏感性分析; 异质性检验提示组间不存在异质性时( P ＞0.05，I2≤50%) ，采用固定效应模型进行合并分析; 对无法进行合并的数据采用描述性分析。

2 结 果

2.1 检索及筛选结果 按照检索策略，共检索获得相关文献 284 篇，其中 CNKI 103 篇，VIP 77 篇，Wanfang 104 篇。剔除重复文献122 篇，剩余162 篇。通过浏览题目及标题，排除明显不符合纳入标准的文献124 篇，剩余38 篇。在38 篇文献中，进行全文浏览，根据纳入与排除标准，排除14 篇，最终纳入文献24 篇。检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 所有研究基线均具有可比性，累计病人2 154例，其中试验组1 079例，对照组1 075 例。试验组与对照组的共同干预措施为西医常规治疗: 包括一般治疗、溶栓、抗血小板聚集、应用依达拉奉等神经功能改善药物、对症治疗等。试验组在对照组基础上应用中医辨证后使用半夏白术天麻汤加减治疗。21 项研究报道总有效率，8 项研究报道NIHSS评分，12 项研究报道 ADL、Barthel 指数，7 项研究报道NFDS 评分，3 项研究报道炎症因子 hs-CRP，5 项研究报道FIB，3 项研究报道中医证候评分，4 项研究提及不良反应。详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究的研究质量 24 项研究中，6 项研究［3，5，9，17，23，26］采用随机数字表法进行随机化，属于“低风险偏倚”; 4 项［7-8，14，25］以单双号分配方法、先后就诊等进行分组，评价为 “高风险偏倚”，14 项研究［4，6，10-13，15-16，18-22，24］仅提及随机，属于“不清楚偏倚”; 3项研究［7，8，25］未进行分配隐藏，为“高风险偏倚”，其余研究未提及分配方法隐藏，属于“不清楚偏倚”; 所有研究均未实施盲法，属于“高风险偏倚”; 所有研究报道数据完整，无脱落、失访病例，属于 “低风险偏倚”;所有研究均无选择性报道结果属于“低风险偏倚”; 由于不清楚原始研究中是否存在其他偏倚，故评价为“不清楚偏倚”。偏倚风险评估结果详见图2。

图2 偏倚风险图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率 共 21 项研究［3-9，11-13，16-26］提及临床总有效率，共1884 例病人。通过一致性检验，P =1.00，I2= 0%，故采用固定效应模型进行 Meta 分析。结果显示，试验组( 西医常规治疗+半夏白术天麻汤)有效率优于对照组( 单用西医常规治疗) ，两组比较差异有统计学意义［OR = 4.62，95%CI ( 3.39，6.30) ，P ＜0.000 01］。详见图 3。

图3 两组总有效率比较的森林图

2.4.2 NIHSS 评分 共 8 项研究［6，9-11，13，20，22，26］报道两组NIHSS 评分，共628 例病人。主要包括治疗前、治疗2 周的数据，由于治疗前后差值标准差缺失，根据Cochrane 手册( 16.1.3.2) 将治疗前后数据进行估算得到治疗前后差值标准差，通过一致性检验，P ＜0.000 01，I2=99%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组改善NIHSS 评分优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD = 6.29，95%CI ( 1.96，10.62) ，P= 0.004］。详见图 4。

图4 两组NIHSS 评分比较的森林图

2.4.3 ADL 评分 共 7 项研究［6，13，17，19，22-23，25］报道两组日常生活活动能力评定( ADL 评分) ，5 项研究［7，14-16，18］报道两组 Barthel 指数，由于目前临床上使用的ADL 评分主要为Barthel 指数，故将两者合并分析，共 12 项研究。其中 4 项研究［16-17，23，25］数据缺失或因评分时间不同而不适合分析，故纳入 8 项研究［6-7，13-15，18-19，22］，共 734 例病人。根据观察时间长短进行亚组分析。由于治疗前后差值标准差缺失，根据Cochrane 手册( 16.1.3.2) 将治疗前后数据进行估算得到治疗前后差值标准差，通过一致性检验，P ＜0.000 1，I2=76%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，观察时间为2 周时，试验组改善ADL 评分优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD = 9.83，95%CI( 5.60，14.06) ，P ＜0.000 01］; 观察时间为 1 个月时，试验组改善 ADL评分优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD =10.35，95%CI ( 6.74，13.96) ，P ＜0.000 01］; 观察时间为6 个月时，试验组改善ADL 评分优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD = 9.84，95%CI ( 6.19，13.48) ，P ＜0.000 01］。详见图 5。

图5 两组ADL 评分比较的森林图

2.4. 4 NFDS 评 分 共 7 项 研 究［4，7，14-15，18-19，21］报 道NFDS 评分，共 741 例病人。其中 5 项研究［4，7，18-19，21］比较治疗前后为期2 周的评分情况，2 项研究［14-15］比较治疗1 个月、6 个月两个时间的评分情况。通过估算得到治疗前后差值标准差。通过一致性检验，P = 0.69，I2= 0%，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组改善NFDS 评分优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD = 3.26，95%CI ( 2.49，4.03) ，P ＜0.000 01］。详见图 6。

图6 两组NFDS 评分比较的森林图

2.4.5 FIB 有 4 项研究［4，8，18，21］报道治疗前后 FIB，共481 例病人，有 1 项研究［6］缺失治疗前数据故未纳入分析。通过估算得到治疗前后差值标准差。通过一致性检验，P ＜0.000 01，I2= 95%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组改善FIB 优于对照组，两组比较差异无统计学意义［MD= 0.35，95%CI ( －0.04，0.74) ，P = 0.08］。详见图 7。

图7 两组FIB 比较的森林图

2.4.6 血浆黏度 共 3 项研究［4，18，20］报道治疗前后血浆黏度，共299 例病人。通过估算得到治疗前后差值标准差。通过一致性检验，P ＜0.000 01，I2= 97%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组改善血浆黏度优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD=0.84，95%CI ( 0.37，1.30) ，P =0.000 4］。详见图8。

图8 两组血浆黏度比较的森林图

2.4.7 全血黏度 3 项研究［18，20-21］报道治疗前后全血黏度，共318 例病人。根据高切黏度及低切黏度进行亚组分析。通过估算得到治疗前后差值标准差。高切黏度组通过一致性检验，P ＜0.000 01，I2= 97%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组改善全血高切黏度优于对照组，两组比较差异无统计学意义［MD=0.80，95%CI ( －0.10，1.69) ，P = 0.08］。低切黏度组通过一致性检验，P = 0.004，I2= 82%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组改善全血低切黏度优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD = 0.85，95%CI ( 0.02，1.68) ，P = 0.05］。详见图9。

图9 两组全血黏度比较的森林图

2.4.8 hs-CRP 3 项研究［8，21，26］报道治疗前后 hs-CRP 变化，共406 例病人。通过估算得到治疗前后差值标准差。通过一致性检验，P = 0.26，I2= 26%，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组hs-CRP 改善情况优于对照组，两组比较差异有统计学意义［MD=0.84，95%CI ( 0.64，1.04) ，P ＜0.000 01］。详见图10。

图10 两组hs-CRP 比较的森林图

2.5 发表偏倚 基于NIHSS 评分的Meta 分析，应用漏斗图分析8 项研究的发表偏倚，漏斗图分布对称性不佳，表明纳入研究存在发表偏倚可能。详见图11。

图11 NIHSS 评分的漏斗图

2.6 安全性评价 共纳入 24 项研究，其中 3 项研究［5，20-21］报道不良反应，1 项研究［4］明确记录无不良反应，其余21 项研究均未提及不良反应。试验组发生5例不良反应，其中恶心3 例，活化部分凝血酶原时间轻度升高1 例，胃部不适1 例; 对照组发生5 例不良反应，其中皮疹1 例，恶心3 例，血小板轻度升高1 例。试验组与对照组不良反应比较，差异均无统计学意义( P ＞0.05) 。

3 讨 论

本研究对相关文献进行Meta 分析显示，应用半夏白术天麻汤联合西药治疗急性脑梗死优于单纯应用西医常规疗法，不仅能提高临床总有效率，同时改善神经功能缺损情况、日常生活能力及血液流变学指标，包括降低血浆黏度、全血黏度及hs-CRP。安全性评价提示联合用药安全性好。漏斗图分析提示纳入研究存在发表偏倚。

现代医学对急性脑梗死治疗主要是超急性期溶栓、介入取栓治疗及一般治疗、对症处理，同时应用抗血小板药物，有时联用改善脑功能药物如依达拉奉、奥拉西坦、胞磷胆碱等。中医学认为急性脑梗死属中风病，中风病是由于正气亏虚、饮食情志、劳倦内伤等引起气血逆乱，产生风、火、痰、瘀，导致脑脉痹阻或血溢脑脉之外为基本病机，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木为主要临床表现的病证。中风发病急骤，初起以风证多见，兼夹火、痰、瘀，临床上常见风痰阻络型中风病。

半夏白术天麻汤是中医经典复方，组成: 半夏、天麻、白术、橘红、茯苓、甘草。出自《医学心语》，具有化痰熄风、健脾祛湿之功效。半夏白术天麻汤应用于治疗中风病，能较好地改善临床症状、NIHSS 评分、NFDS评分和ADL 评分等指标，促进血浆黏度、全血黏度、FIB 及hs-CRP 的降低，提高疗效。

本研究存在以下不足: 由于部分研究应用的中药方剂为半夏白术天麻汤加减方，但赋予新的方名，难以检索到，故不能排除本研究在文献检索中存在漏检的可能; 中药方剂研究几乎无国外研究数据支持; 本研究仅纳入公开发表且被数据库收录的文献，对未发表的文献无法获取; 本研究所纳入文献总体质量不高，6 项研究提及应用随机数字表法进行随机化，3 项研究以单双号分配方法、先后就诊顺序随机化，其他16 项研究仅提及随机; 所有研究均未对受试者及研究者设盲，大部分研究未提及随机分配隐藏情况，在进行疗效评价时可能存在期望性偏倚及确定研究对象可能存在选择性偏倚。故本研究得出的结论需要谨慎对待。

综上所述，本次系统评价认为，半夏白术天麻汤联合西医基础治疗急性脑梗死较单纯应用西医基础治疗，能较好地改善病人临床症状和日常生活能力，提高生活质量，但由于本研究存在一定局限性，其临床疗效仍需进一步证实，还需规范相关随机对照试验实施，并选用国际认可评价指标，规范化报道，使研究所得数据更可靠，有利于为临床提供参考。