利弊兼施<br/>——1例靶向药物治疗肿瘤后出现的自身免疫性视网膜病变

利弊兼施
——1例靶向药物治疗肿瘤后出现的自身免疫性视网膜病变

2019-12-03田国红陈倩王文吉

中国眼耳鼻喉科杂志 2019年6期

田国红陈倩王文吉

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海200031)

细胞程序性死亡受体-1 (programmed death-receptor-1，PD-1)抗体已经广泛用于临床实体肿瘤的靶向治疗。随着该类药物在国内患者中的广泛应用，其全身各个系统的副作用也逐渐被人们认识。本文报道1例肝细胞癌患者使用抗PD-1靶向药物欧狄沃(Opdivo)后出现急性视野缩小、视力下降的眼部并发症。结合血清学抗体检查及视网膜光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)、视网膜电生理检查明确诊断为Rcoverin抗体相关的自身免疫性视网膜病变。

1 病例资料

男性，57岁，建筑监理。双眼急性视野缩小、视力下降20 d来诊。患者4个月前确诊为4期肝癌，经过肝动脉介入化疗后全身状况稳定。患者化疗后自行要求增加靶向药物强化治疗，预防转移。使用欧狄沃100 mg，每2周1次，在第2个疗程治疗后2 d患者主诉急性视野缩小，视力下降。不伴有头痛、眼痛及眼球转动痛。经当地眼科医师转诊至神经眼科进行评估。患者诊断肝癌后已经戒烟、戒酒。否认家族中特殊遗传病史。

神经眼科检查：最佳矫正视力双眼0.8。双侧瞳孔等大等圆，约2.5 mm，对光反射灵敏。非接触眼压：右眼12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼11 mmHg。前节未见异常。左眼玻璃体少量细胞。眼底双侧视盘边界清，色红；双眼杯盘比分别为右眼0.4和左眼0.5。双眼视网膜及黄斑未见明显异常(图1)。双侧眼睑无下垂，眼球各向运动正常。血常规、肝肾功能、血糖、血脂、血沉、C-反应蛋白均正常。梅毒血清快速反应及特异性抗体(-)，结核T-spot(-)。Octopus视野检查见右眼周边视野缺损；左眼环形视野缺损，累及中心(图2)。视网膜黄斑OCT扫描双眼黄斑区椭圆体带丢失(图3)。头颅及眼眶MRI未见颅内转移病灶，双侧视神经信号正常，无强化(图4)。眼底血管荧光造影显示双侧视盘及视网膜血管无渗漏及异常(图5)。全视野视网膜电图(ERG)示双眼几近熄灭型(图6)。血清副肿瘤抗体显示抗Recoverin抗体强阳性。诊断：Recoverin抗体阳性自身免疫性视网膜病变。甲泼尼龙 250 mg/d 冲击3 d后行免疫吸附治疗。治疗后患者自觉视野缩小略改善，视力提高。复查视网膜OCT，显示双眼黄斑区椭圆体带较前略有改善。患者随后口服20 mg泼尼松，停用抗PD-1抗体治疗。

图1. 眼底及超广角自发荧光上图：眼底见双侧视盘边界清晰、色红，视网膜及黄斑形态基本正常；下图：超广角自发荧光示双眼视网膜未见明显异常荧光

2 讨论

抗PD-1抗体类药物属于检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)免疫治疗药物之一，目前广泛用于晚期实体肿瘤患者。随着其使用的增多，临床药物的副作用逐渐显现出来。最常见的眼部副作用包括：葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、视神经炎，以及免疫性视网膜病变[1-3]。

由于该类药物发挥抗肿瘤作用的机制为T细胞的激活，激活后的T细胞可以导致更强的自身免疫反应。

图2. Octopus视野检查示右眼周边视野缺损；左眼环形暗点累及中心

图3. OCT示双眼黄斑区椭圆体带明显断裂

图4. 眼眶MRI示水平T1WI(A)和T2WI(B)双侧视神经形态及信号正常；T1WI增强后轴位(C)和冠状位(D)视神经信号正常

我们报道的该病例诊断的关键在于是原发肿瘤导致的副肿瘤综合征，还是抗PD-1抗体欧狄沃使用后继发的Recoverin抗体阳性的自身免疫性视网膜病变。患者在使用靶向药物前无视野缺损及视力下降的主诉，相反在第2个疗程后出现急性视野缩小及急性视力下降。视野缺损在2周内迅速恶化。另一方面，Recoverin抗体相关的副肿瘤性视网膜病变大多出现在小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺肿瘤[4-6]。文献中有报道的肝细胞癌出现副肿瘤综合征的仅2例：1例为视网膜病变，1例为双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生 (BDUMP)[7-8]。本例患者靶向药物治疗后血清中出现高滴度的抗-Recoverin抗体表明淋巴细胞大量激活，协同B细胞与杀伤T细胞共同作用，对视网膜外层感光细胞进行攻击，使其功能受损。

虽然抗-Recoverin抗体阳性的视网膜病变预后普遍较差，但一些文献报道全身激素使用后可以迅速改善视功能[9-10]。大剂量静脉甲泼尼龙冲击治疗的疗效优于口服泼尼松治疗[11]。