有氧运动促进轻度认知障碍患者康复的机制

孟海江 罗姗姗

摘要：随着中国老龄化的到来，轻度认知障碍老年人的人数不断增加。轻度认知障碍是老年性痴呆的早期症状，每年大约有10～15%轻度认知障碍患者转化成老年性痴呆。老年人认知退化问题将会给中国的家庭和社会带来了巨大的经济压力。研究表明，轻度认知障碍的早期干预是防治老年性痴呆的关键。基于前期研究成果，本研究总结了轻度认知障碍发病主要原因，以及轻度认知障碍患者脑结构和脑功能的变化特征，同时总结了有氧运动可以改善脑功能连接，延缓老年人认知衰退的可行性证据。本研究将为有氧运动干预作为轻度认知障碍新的辅助治疗手段提供理论依据。

关键词：轻度认知障碍;有氧运动;经颅磁刺激;磁共振成像;认知老化

中图分类号：R587    文献标识码：A     文章编号：1671-2064（2019）17-0000-00

1 轻度认知障碍概述

阿尔茨海默病是老年性痴呆中最为常见的类型。目前我国阿尔茨海默病患者已达800-1000万人，并且随着老年人口的增加，阿尔茨海默病患者人数也在大幅增加。美国国家老龄化研究所把阿尔茨海默病发展分为四个阶段：第一阶段表现为无症状脑淀粉样变;第二阶段为β-淀粉样蛋白沉淀导致神经退行性变;第三阶段在神经退行性变基础上发展为轻度认知障碍;最后阶段为阿尔茨海默病^[10]。轻度认知障碍是阿尔茨海默病早期症状，每年大约有10～15%轻度认知障碍患者转化成阿尔茨海默病^[1，2]。轻度认知障碍患者的认知障碍症状轻微，临床上很难确诊。轻度认知障碍老年人常见表现有记忆衰退、执行功能下降，但不会严重影响日常生活能力。研究表明，轻度认知障碍的早期干预是防治老年性痴呆的关键^[2]。

轻度认知障碍和阿尔茨海默病发病的原因是β-淀粉样蛋白沉淀和神经递质失衡。正常情况下，β-淀粉样蛋白在脑内仅有极少量的表达。低浓度β-淀粉样蛋白对未分化、不成熟的神经元有营养作用。而高浓度β-淀粉样蛋白对已分化的、成熟的神经元有毒性作用^[11]。β-淀粉样蛋白的代谢速率与年龄高度相关。β-淀粉样蛋白的半衰期从30岁时的3.8小时延长到80岁时的9.4小时，增加了2.5倍^[12]。中枢神经系统中β-淀粉样蛋白代谢速率的下降使其可能在大脑内沉淀。与β-淀粉样蛋白沉积率没有上升的老年人相比，沉积率不断上升的老年人在顶叶、后扣带回区域的皮质厚度会变薄，进而发展到楔前叶，随后导致认知功能改变^[13]，3-4年后发展为阿尔茨海默病的比率會显著升高^[14]。β-淀粉样蛋白沉淀在活体内无法检测，但是β-淀粉样蛋白沉淀会引起磁共振成像信号变化，因此，功能性磁共振成像技术可能为诊断提供方法。

导致轻度认知障碍和阿尔茨海默病的另一个主要原因与胆碱能受体活性的下降有关^[3]。研究表明，正常老化与神经纤维功能减退有关^[15]。轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者胆碱能神经纤维退变，胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶在脑内的表达出现异常，乙酰胆碱的合成、释放、摄取等功能亦下降^[16]。经颅磁刺激研究发现外周感觉输入在大约20ms后传达到大脑的运动皮层并抑制皮层兴奋性，这被称为短时程感觉抑制（Short latency afferent inhibition， SAI），这种抑制效应是由胆碱能受体介导的。

2 轻度认知障碍患者的脑功能和结构特征

有研究采用磁共振成像或经颅磁刺激技术探测脑结构和功能来研究轻度认知障碍和阿尔茨海默病的特征。在结构方面，通过基于体素的形态测量学探究灰质的改变，通过弥散张量成像技术探析白质的改变。在功能方面，通过静息态磁共振成像探讨功能网络连接，通过经颅磁刺激探究不同脑区的功能连接。

2.1 基于体素的形态测量学

认知障碍与大脑灰质体积、密度有关^[5]。基于体素的形态测量学是一种以体素为单位的形态测量学方法，可以定量检测出大脑灰质各部分的密度和体积，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。使用基于体素的形态测量学，研究发现脑灰质的萎缩在轻度认知障碍人群中普遍存在，主要累及内侧颞叶、颞顶联合区、海马/杏仁核、海马旁回、内嗅皮层、丘脑、岛叶、额叶、扣带回等，而感觉运动皮质、枕叶、小脑等则相对稳定^[4]。

2.2 弥散张量成像技术

研究发现白质髓鞘的病变在认知功能障碍发展过程中扮演着重要的角色。弥散张量成像技术是一种无创的对大脑白质进行探测成像的技术，它的原理是基于水分子的扩散属性。由于水分子不能自由出入有髓纤维的髓鞘，所以水分子在有髓纤维的扩散形式出现较高的各向异性。采用弥散张量成像技术可以测量某个体素内各向异性的大小，间接反映了髓鞘化程度或者纤维束的完整性。有研究表明，轻度认知障碍老年人的白质纤维束在多个脑区存在异常，这些脑区包括额叶、颞叶、枕叶、顶叶、边缘系统、皮层间联络通路等^[7]，而且这些脑区的异常情况与临床症状严重程度以及疾病进程有关。

2.3 静息态功能磁共振成像

静息态磁共振成像研究的是大脑在静息状态时的自发活动，即在没有明确的输入或输出因素状态下，大脑内部发生的血氧依赖水平信号的自发调节。对轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者研究发现，默认网络、背侧注意网络、控制网络、凸显网络和感觉运动网络等脑功能网络连接性降低^[6]。重要的是，这些脑区最早出现异常的淀粉样沉积，并且与认知障碍密切相关。因此，默认网络的变化可能被发展为一个预测轻度认知障碍患者认知功能下降的影像学表征。

2.4 經颅磁刺激

经颅磁刺激是一种利用磁场安全地、非侵入性地刺激大脑皮层的方法。如果刺激加在运动皮层，经颅磁刺激可以激发运动诱发电位。用双发脉冲经颅磁刺激法能够对运动皮层内局部神经回路以及联结其它脑区和运动皮层间的神经回路进行研究。观察测试刺激如何随条件刺激的设定而改变可以分析皮层内神经回路的兴奋性。如果设定对正中神经的电刺激为条件刺激，外周感觉输入传到运动皮层所需的时间大约为20ms。此时对运动皮层施加第二发试验刺激，由经颅磁刺激记录到的动作诱发电位就会被正中神经的电刺激所抑制，这种效应称为SAI。因为注射毒蕈碱的拮抗剂莨菪碱能够减弱以至消除这种抑制效应，SAI被认为与胆碱能受体神经回路的激活密切相关。有研究发现SAI在阿尔茨海默病甚至轻度认知障碍病人中的抑制效果有显著减弱^[7]。另外，一项研究通过对背侧运动前区施行条件刺激发现，由于从背侧运动前区向运动皮层的投射而产生的运动皮层在不同时限的抑制和易化作用都随着老龄化有显著的下降^[9]。在轻度认知障碍病人中却未有报道运用经颅磁刺激对涉及运动皮层外其它脑区的神经回路进行研究。

3 有氧运动促进轻度认知障碍患者的康复

到目前为止，许多轻度认知障碍干预研究多集中在药物、营养、有氧运动、认知训练等方法的疗效，并没有提供任何具体干预效果的一致性证据。鉴于轻度认知障碍干预的许多问题，安全的、便利的、易于在大范围环境中实施的非药物干预手段正在受到越来越多的关注。生活方式干预手段，特别是有氧运动，可能是降低轻度认知障碍发病率的关键。

有氧运动不仅可以提高人体的心肺功能，减少心血管疾病的发生;而且可以通过提高大脑可塑性，改善认知功能。特别是，有氧运动可能改善老年人情景记忆、语义记忆、空间记忆和执行功能等认知功能^[8]。

基于功能磁共振成像研究表明，有氧运动可以改变老年人神经结构和功能。基于体素的形态测量学研究发现，有氧运动增加了易受老化以及易发生萎缩的海马、额叶、颞叶、顶叶和扣带皮层等脑区的灰质体积;弥散张量成像技术研究发现，长期有氧运动可以改善老年人额叶白质、颞叶白质、胼胝体白质的完整性;静息态磁共振成像研究表明，有氧运动增强海马、颞中回和外侧顶枕皮质网络激活以及颞中回和左侧额中回网络激活，同时有氧运动加强老年人额叶、顶叶、颞叶之间脑网络的功能连接，该网络连接的改善与执行功能有关。Ruscheweyh等（2011）的研究发现，有氧运动通过加速全身血液循环增加易受淀粉样沉积影响的脑区灰质体积和白质完整性，加强老年人默认网络、执行网络等网络的功能连接，促进老年人认知功能的提高^[8]。

虽然有氧运动干预可以提高老年人认知功能并改善脑功能与结构，但是目前还缺乏运动干预提高轻度认知障碍患者的认知功能和改善脑功能方面的数据。另外，大多数文章多采用横断方式，而通过长期跟踪探究运动干预对轻度认知障碍康复效果的研究还很少。基于上述关于轻度认知障碍诊断和干预方面研究存在的问题，仍然需要大量研究考察有氧运动干预对轻度认知障碍患者认知老化的延缓作用，此问题的研究对提高老年人认知健康、改善独立生活能力、延长寿命等具有重要的现实意义。

参考文献

[1]Grundman， M， Petersen，R.C，Ferris，S.H，Thomas， R.G， Aisen， P.S.， Bennett，D.A.et al.（2004）.Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimers disease and normal aging for clinical trials. Archives of Neurology， 61：59-66.

[2]Albert，M.S.，DeKosky，S.T. Dickson，D，Dubois， B.， Feldman，H.H. Fox， N.C，etal. （2011）.The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimers disease： Recommendations from the National Institute on Aging Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.Alzheimers and Dementia，7（3）， 270-279.

[3]Storandt， M， Mintun， M.A.Head， D， & Morris， J.C.（2009）. Cognitive decline and brain volume loss as signatures of cerebral amyloid-beta peptide deposition identified with Pittsburgh compound B： cognitive decline associated with Abeta deposition.Archives de Neurologie，66（12）： 1476-1481.

[4]Whitwell，J.L， Shiung， M.M.， Przybelski，S.A，Weigand，S.D，Knopman， D.S，Boeve，B. F，et al.（2008）. MRI patterns of atrophy associated with progression to AD in amnestic mild cognitive impairment.Neurology，70：512-520.

[5]Pievani， M.Agosta， F.Pagani， E. Canu， E.， Sala， S.， Absinta，M.et al.（2010）. Assessment of white matter tract damage in mild cognitive impairment and Alzheimersdisease.Human Brain Mapping，31：1862-1875.

[6]Brier， M， Thomas， J.B， Snyder， A.Z， Benzinger，T.L， Zhang，D， Raichle， M. E，et al.（2012）.Loss of intranetwork and internetwork resting state functional connections with Alzheimers disease progression.Journal of Neuroscience， 32（26）：8890-8899.

[7]Di Lazzaro，V.，Oliviero， A， Tonali， P.A， Marra， C， Daniele， A， Profice， P， et al. （2002）. Noninvasive in vivo assessment of cholinergic cortical circuits in AD using transcranial magnetic stimulation.Neurology，59：392-397.

[8]Ruscheweyh， R.， Willemer， C.， Kruger， K.， Duning， T.， Warnecke， T.， Sommer， J.， Floel，A.et al. （2011）. Physical activity and memory functions：an interventional study.Neurobiology of Aging， 32：1304-1319.

[9]Cotelli，M， Manenti，R， Cappa，S.F.Zanetti， O. Miniussi， C.（2008）.Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive decline.European Journal of Neurology，15，1286-1292.

[10]Jack， C. R. Jr.， Knopman， D.S， Jagust， W. J， Shaw， L.M.， Aisen， P.S， Weiner， M.W. et al. （2010）. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimers pathological cascade.Lancet Neurology， 9：119-128.

[11]Yvette，I，& Raichle，M.D.（2013）. Resting state functional connectivity in preclinical Alzheimers disease.Biological Psychiatry， 74：340-347.

[12]Barnes， D. E， & Yaffe， K. （2011）. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimers disease prevalence.Lancet Neurology，10：819-828.

[13]Becker， J.A， Hedden， T， Carmasin， J， Maye， J， Rentz，D.M， Putcha， D， et al. （2011）. Amyloid-beta associated cortical thinning in clinically normal elderly.Annals of Neurology， 69：1032-1042.

[14]Morris， J.C， Roe， C.M.， Grant，E.A， Head，D， Storandt，M， Goate，A.M， et al. （2009）. Pittsburgh compound B imaging and prediction of progression from cognitive normality to symptomatic Alzheimer disease.Archives of Neurology， 66：1469-1475.

[15]Whitehouse， P.J， Price， D.L.， Clark， A.W， Coyle， J. T， & DeLong， M. R. （1981）. Alzheimer disease： evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis. Annals of Neurology，10：122-126.

[16]Ikonomovic， M. D.， Klunk， W. E.， Abrahamson， E. E.， Wuu， J.， Mathis， C. A.， Scheff， S. W.， et al. （2011）. Precuneus amyloid burden is associated with reduced cholinergic activity in Alzheimer disease. Neurology， 77：39-47.

收稿日期：2019-07-30

^*基金項目：2018 年安徽省哲学社会科学规划一般项目（AHSKY2018D58）

作者简介：孟海江（1981—），男，湖北枣阳人，副教授，博士，就职于安庆师范大学，研究方向：运动心理学。