围术期液体治疗对肺切除术后急性肺损伤及肾损伤的影响

吴江 葛明建

摘要：肺切除术后并发症以肺部并发症最为常见，包括肺炎、急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）等，是导致患者死亡的主要原因。液体治疗是围手术期治疗的重要组成部分，其目的在于维持电解质平衡，纠正液体失衡和异常分布等。近年来有研究证实，输液速度与输液量与肺切除术后ALI有关，且限制性液体治疗可能导致急性肾损伤（AKI）。目前，目的导向液体治疗为围术期液体治疗的新理念，对于降低肺切除术后肺部并发症具有重要意义。本文从肺切除术后ALI与围术期液体治疗的相关性、ALI发病机制与围术期液体治疗的关系、AKI与围手术期液体治疗的关系及肺切除术后目的导向液体治疗方面作一综述，以期为临床治疗提供参考依据。

关键词：液体治疗;肺切除术;围手术期;急性肺损伤

中图分类号：R657.3                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.003

文章编号：1006-1959（2019）20-0009-05

Effect of Perioperative Fluid Therapy on Acute Lung Injury and

Renal Injury after Pneumonectomy

WU Jiang，GE Ming-jian

Abstract：Complications after pneumonectomy are most common with pulmonary complications， including pneumonia， acute lung injury （ALI）， and acute respiratory distress syndrome （ARDS）， which are the leading causes of death. Fluid therapy is an important component of perioperative treatment， with the goal of maintaining electrolyte balance and correcting fluid imbalances and abnormal distribution. In recent years， studies have confirmed that infusion rate and infusion volume are related to ALI after pneumonectomy， and restrictive fluid therapy may lead to acute kidney injury （AKI）. At present， the goal-oriented liquid therapy is a new concept of perioperative fluid therapy， which is of great significance for reducing pulmonary complications after pneumonectomy. This article compares the relationship between ALI and perioperative fluid therapy， the relationship between ALI pathogenesis and perioperative fluid therapy， the relationship between AKI and perioperative fluid therapy， and the goal-directed fluid therapy after pneumonectomy. Review， in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Fluid therapy;Pneumonectomy;Perioperative period;Acute lung injury

肺切除術后肺部并发症是患者死亡的主要原因，其过程由轻微并发症如肺不张和肺炎，发展至严重并发症如急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[1，2]。ALI和ARDS的发生率因切除范围不同，其发生率也不同，全肺切除术的发生率最高为3%～10%，较小范围的切除术的发生率为2%～5%，死亡率为25%～60%[3-6]。有研究证实，长期吸烟史、放化疗史及围术期输液速度与输液量等与肺部并发症有关[7-9]。其中静脉输液速度与输液量引起临床广泛关注，液体治疗是围术期治疗的重要内容，对肺切除后患者进行合理而准确的液体治疗可显著降低术后并发症发生几率，改善预后。但限制性液体治疗同样会带来风险，如组织灌注受损的低血容量状态，可能导致器官功能障碍，如急性肾损伤（AKI）。目前，目的导向液体疗法是液体治疗的新理念，是指通过监测血流动力学指标，判断机体对液体需求，进而采取的个体化的补液疗法，可有效弥补传统补液治疗和限制性液体治疗的不足。本文从肺切除术后ALI与围术期液体治疗的相关性、ALI发病机制与围术期液体治疗的关系、AKI与围手术期液体治疗的关系及肺切除术后目的导向液体治疗方面作一综述，以期为临床治疗提供参考依据。

1 ALI与围术期液体治疗的相关性

Zeldin RA等[10]首次报道了过量补液与ALI发生存在相关性。Parquin F等[6]报道，术中液体负荷超过2000 ml是ALI的独立危险因素。Blank RS等[11]研究表明，以1 ml/（kg·h）的输液速度持续输注24 h是全肺切除术患者的一个独立危险因素。在多变量分析中，Marret E等[9]研究发现，过大的肺切除术范围（如全肺切除术）和术中输液速度超过9.1 ml/（kg·h）是ALI的两个独立危险因素。Arslantas MK等[12]研究了139例接受肺叶/肺段切除的患者发现，术中输液速度与吸烟量是术后肺部并发症的独立危险因素，同时Lowess曲线提示术中输液速度超过6 ml/（kg·h），术后肺部并发症的发生几率增高。

2 ALI发病机制与围术期液体治疗的关系

目前对于肺切除术后肺损伤的发病机制尚无统一的理论解释。本文将聚焦于血管内和组织间交换液体有关的最新证据，以期更好地理解ALI的发生。

2.1围术期液体治疗原理

2.1.1 Starling方程和糖萼模型  Starling首先提出了血浆与间质流体间变化的基本原理。本质上，Starling原理的经典表达如下：渗透力=（Pc-Pi）-（πp-πi）。Pc和Pi代表了在某处毛细血管和间质的静水压力，而πp和πi代表了在同一位置的毛细血管和间质的膠体渗透压。这一原理描述了流体过滤到毛细血管小动脉端间质，再被静脉端吸收。然而，多重证据提出了对传统的Starling原理的修正[13]：首先，在毛细血管中单独测量Starling力时，没有观察到静脉再吸收[14]，只发现间质有净滤过，提示淋巴系统引流是维持间质体积的主要因素。然而，根据对四种经典Starling力的测量，发现在稳态下预测的防止组织间水肿的淋巴液流量往往比观察到的淋巴液流量大得多。为了解释这一悖论，有人提出了糖萼模型。内皮糖萼层（endothelial glycocalyx，EGL）是内皮细胞腔侧由膜结合糖蛋白和蛋白多糖组成的网状结构。内皮和EGL之间是糖萼下层空间，其包含液体比间质胶体渗透压低。由于其靠近血管内空间，胶体渗透压来决定流体交换应该以πp-πg代替πp-πi，其中πg表示糖萼下层空间的胶体渗透压。πg比πi低得多是为了防止糖萼下液体和间质液体的蛋白质扩散平衡，更低的πg可以防止过度的血浆外渗到间质。

EGL是一种脆弱的结构，主要受炎性细胞因子特别是肿瘤坏死因子α[15，16]、手术创伤、缺血再灌注以及血容量过多的影响，在ALI中导致内皮渗透性增加和潜在的肺水肿[17-20]。在小鼠模型中，炎症性损伤后EGL完全恢复需要5～7 d[21]。高血容量通过两种机制损害EGL：首先，其诱导心房钠尿肽的释放，直接导致EGL的脱落;其次，如果高血容量是由晶体引起的，血浆蛋白浓度的稀释会阻碍这些蛋白附着在EGL上，从而无法形成一个紧密的网状结构[19]。在动物实验的基础上，提出了几种保护EGL的策略，可分为保守策略和药物策略。最简单的保守措施是避免充血，药物疗法包括白蛋白输注、应用氢化可的松，直接的炎性细胞因子抑制剂（如肿瘤坏死因子α抑制剂）和抗凝血酶Ⅲ[22]。研究报道，与全静脉麻醉相比，使用七氟醚进行单肺通气的胸外科手术中炎性细胞因子的释放有所下降[23，24]。在缺血-再灌注损伤动物模型中，七氟醚对EGL的破坏较全静脉麻醉小，虽然目前的证据有限，但在胸外科手术中，挥发性麻醉剂可能比静脉麻醉剂应用更加广泛。

2.1.2第三间隙  传统观点认为，第三间隙在功能和解剖学上代表与间质分离的流体腔，其不参与血管内和间质之间的液体的动态交换[25]。1961年首次使用硫酸盐示踪技术测量腹部大手术患者的细胞外液量，到目前为止，第三间隙的位置仍未确定，但推测可能在胃肠道或创伤组织中。第三间隙的概念导致了在胃肠大手术（包括食管切除术）中，在这个腔室中形成了一种积极的液体流失的猜想。Brandstrup B等[26]对测量手术或出血期间细胞外液体体积的试验进行了系统的分析，结论是目前支持第三间隙存在的证据仍不足。

总之，在手术创伤较大的前提下，其产生的炎症反应可能导致内皮细胞可通透性增加，补液不合理引起的第三间隙丢失可能导致间质性肺水肿的发生。

2.2 ALI发病机制与液体治疗

2.2.1液体超载、肺淋巴管及肺内皮细胞损伤  有研究表明，麻醉后犬在侧卧位时过多的晶体输注会迅速导致肺内积液和低氧血症[27]。多项研究报告了ALI与液体给药之间的关系，但在术后24 h严重的体液限制（<700 ml阳性平衡）时，仍会发生ALI，因此液体超载并不是唯一的原因。肺淋巴管负责间质毛细血管滤液的排泄。肺水肿是指肺毛细血管滤过的液体量超过了肺淋巴管将液体输送出胸腔的能力。全肺切除术中的手术创伤可能损害淋巴引流功能，右肺淋巴引流以同侧为主（>90%），左肺淋巴引流以对侧为主（>55%）[28]。因此，左侧全肺切除术对右肺的淋巴管影响不大，而右侧全肺切除术可使左肺淋巴引流减少一半，导致间质毛细血管滤液清除减少，肺水肿加重。事实上，右侧全肺切除与ALI的发生有一定相关性，但对于系统性淋巴结清扫是否会增加肺切除术后肺水肿的发生几率，还需要更多的临床试验证实。

肺切除术后ALI中的内皮细胞损伤被发现与肺动脉闭塞压低、水肿液蛋白含量高以及一些ARDS病理改变有关。内皮细胞损伤的潜在机制包括容积性肺损伤和缺血再灌注损伤[29，30]，其过程可诱导炎性细胞因子的释放和肺内压的增加，循环中的中性粒细胞被激活并迁移到肺泡空气中，释放蛋白水解酶和活性氧。氧中毒也可能通过活性氧的形成而导致内皮细胞损伤[31，32]，其对肺的不良影响取决于浓度和暴露时间。在毛细血管暴露之前，健康的肺通常能够在大约12 h内维持100%的氧气暴露[33，34]。然而，在有多种ALI危险因素的胸外科患者中，其对高氧暴露的耐受性可能显著降低。

2.2.2容积性肺损伤和右心室功能障碍  在正压通气过程中肺泡过度膨胀会导致肺泡牵拉损伤和内皮损伤，在肺血管压力过大时也会出现类似程度的损伤[35]。研究表明[36]，术中潮气量是肺切除术后ALI的危险因素之一，发生ALI的患者比没有发生ALI的患者有更大的潮气量。在左全肺切除术后，右肺功能残余容量（FRC）增加约35%，右全肺切除术后由于纵隔向右移位，左肺FRC的增加可能更大。如果在单肺通气时使用和双肺通气相同的潮气量，则大的潮气量加上FRC的增加可能导致容积性肺损伤，不过对于术中检验是否存在肺漏气的最佳膨肺压力，目前暂无统一标准。另有研究发现，在接受肺叶切除和全肺切除术的患者中，右心室功能障碍在术后第2天达到高峰[37]，而导致右心室功能障碍的潜在机制包括右心室后负荷增加和心动过速，右心室功能障碍可导致中央静脉压升高，从而抑制肺的淋巴引流。

3 AKI与围手术期液体治疗的关系

在肺切除术中，避免液体过载是预防ALI的关键。然而，相对限制性的围手术期液体方案可能损害肾灌注，导致AKI。有研究显示[38，39]，肺切除术后AKI发生率分别为6.8%和5.9%，发生AKI的患者住院时间延长，心肺并发症增多，死亡率增高。Licker M等[39]研究确定了4个AKI的危险因素，分别是美国麻醉师协会麻醉分级Ⅲ级或Ⅳ级、1秒用力呼气量（FEV1）、加压素的使用以及麻醉持续时间。Ishikawa S等[38]研究报道了多种不同的AKI危险因素，包括高血压、周围血管疾病、既往肾功能不全、术前使用血管紧张素受体阻滞剂、术中使用胶体等，其中AKI患者和无AKI患者术中晶体的平均总摄入量相似，分别为1450 ml和1276 ml;AKI患者术中接受胶体治疗的比例明显高于无AKI患者（19% vs 6%）;但两组患者给予胶体的体积无明显差异，说明围术期胶体溶液的应用与肺切除术后AKI的发生有一定关系，目前已经提出潜在的机制，但还需要进一步研究证实。

对于已行肺切除术的患者，在采用限制性液体疗法的同时，应考虑几个因素，以防止限制性液体治疗的影响对患者造成AKI：①避免过度麻醉引起的低血压;②通过使用升压药维持足够的灌注压力;③考虑有创血流动力学监测指导管理。总之，在肺切除术中限制性液体疗法与术后AKI没有直接关联，但维持足够的血管内容量和灌注压力仍然是避免AKI的主要目标。在常规的麻醉过程中，单个器官灌注的测量是不容易获得的，使用微创装置评估血流动力学状态，可能使麻醉师在胸部手术中找到优化的液体疗法。

4 肺切除术后目的导向液体治疗

目的导向液体治疗（GDFT）包括血流动力学参数监测和基于获得的信息进行合理的液体管理，以优化组织灌注。血流动力学参数测量液体的反应性，其可随着液体负荷而增加心输出量。预测液体反应性可以最大限度地提高心输出量和灌注，同时避免不必要的液体补充。有研究报道[40，41]，GDFT有利于降低高危的外科患者的死亡率，也证实了GDFT能促进内脏循环，减少术后并发症。

在肺切除术中，经食道多普勒和脉搏压变异度（PPV）/每搏量变异度（SVV）监测的价值在多项研究中得到验证[42，43]。与传统使用的肺动脉导管监测技术不同，PPV/SVV技术是微创且允许持续的监测血流动力学，并可用于心输出量的测量，如热稀释和Fick法，且该装置已被证明能够在保持心率和血压不变的情况下，在肺切除术中持续监测低心排量[44，45]。在胸外科单肺通气过程中，PPV/SVV技术都利用机械通气过程中的心肺相互作用来评估液体的反应性。在双肺通气时，将潮气量调至8～10 ml/kg，PPV≥13%及SVV≥12%与液体的反应性呈现高度相关性[46];当潮气量为6 ml/kg时，PPV≥6%及SVV≥8%与液体的反应性呈现中度相关性[47]。目前尚不清楚在保护性潮气量（6 ml/kg）下单肺通气时，这种相关性是否保持相同，但在单肺通气时，通过非通气肺分流的血液量不会导致PPV/SVV的发生，从而导致阈值降低。

此外，SVV监测可以预测围手术期液体反应性和低血压[48]。除术中监测外，由于严重的血流动力学改变在肺切除术后较为常见，因此术后监测对于降低患者并发症具有重要意义。术后可利用PiCCO系统对血管外肺水进行监测，可为有ALI风险的患者提供预后、诊断和治疗信息。有研究表明，在肺切除术后患者中，血管外肺水的增加与呼吸功能恶化和术后肺部并发症的高风险有关。值得注意的是，肺活量的减少会影响血管外肺水估计的准确性，因此PiCCO系统在肺切除术中的应用具有争议性。应用微创装置监测血流动态为围手术期液体治疗提供了一种合理的方法，经食道多普勒、PPV/SVV监测和PiCCO系统具有良好的应用前景，但仍需要进一步研究这些监测设备的使用及其对肺切除术后患者预后的影响。

5总结

肺切除术是一个连续、动态的过程，包含了术前、术中及术后的一些影响因素，其中围手术期过量输液是导致ALI发生的最主要的原因。ALI的发病机制与液体治疗的关系是多方面的，可能机制包括液体超载，淋巴管、内皮细胞和EGL损伤，容积性肺损伤及右心室功能障碍等。肺切除术围术期提倡一种限制性的液体疗法，其可能损害肾灌注，导致AKI，具体机制还需要进一步研究证实。同时，应用目的导向液体治疗，通过微创血流动力学监测包括经食道多普勒、PPV/SVV监测和PiCCO系统等，可优化肺切除术后患者的組织灌注，使患者获得更合理的液体治疗。随着技术的发展以及各种循环监测工具的应用，围手术期液体治疗将更加精确，并可以根据患者的基本情况和各项生理指标制定补液计划，从而达到真正的个体化治疗以减少并发症。

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收稿日期：2019-6-4;修回日期：2019-6-18

編辑/杜帆