钙剂联合新斯的明对妇科腹腔镜手术术后肌松恢复的影响

张 萍 颜 明 陈 凤 尹海玲

肌松药是全射麻醉手术中必不可少的一部分，可以提供满意的气管插管条件以及术中维持良好的肌肉松弛效果。术毕神经肌肉阻滞作用逆转不完全，将会导致肌松残余(residual neuromuscular blockade，rNMB,定义为TOFr<0.9)。我国气管拔管时rNMB的发生率约为57.8%[1],麻醉后恢复室(postanesthesia care unit，PACU)中rNMB发生率约为31.0%～55.9%[2～4]。rNMB和一些临床不良结局相关，是术后肺部并发症(postoperative pulmonary complications，POPCs)的主要危险因素[5～7]。离子钙在神经肌肉信号的传递中起着重要作用，钙可以刺激运动神经末梢释放乙酰胆碱，也能降低乙酰胆碱诱导的运动终板去极化反应的程度[8～10]。临床实践证明，血清钙浓度的增加可能与对神经肌肉阻滞的抵抗有关[11,12]。本研究将评估葡萄糖酸钙联合新斯的明是否可以加快神经肌肉功能的恢复，降低POPCs发生率，目前这方面研究较少。

资料与方法

1.研究对象及试验设计：本研究为单中心随机对照双盲试验，于中国临床试验中心注册(注册号：ChiCTR1800017027)，经笔者医院伦理学委员会批准(受理号：XYFY2018-KL041-01)，术前签署知情同意书。选取2018年4月～2018年9月在全身麻醉下行择期妇科腹腔镜手术的患者：①ASAⅠ～Ⅱ级；②年龄45～65岁；③BMI为18.5～23.9kg/m2。排除标准：①困难气道；②既往哮喘、慢性阻塞性肺疾病；③术前肝、肾功能异常；④有神经肌肉疾病的患者，正在服用会影响神经肌肉阻滞药物作用时间和强度的药物；⑤孕妇，哺乳期女性；⑥高钙血症；⑦对于所使用的药物高敏；⑧对于新斯的明以及阿托品有使用禁忌证的患者。剔除标准：①手术时间小于2h；②中转开腹手术；③术毕入ICU者。纳入患者采用随机数字法分为葡萄糖酸钙联合新斯的明组(C组)和新斯的明组(N组)，每组30例。

2.麻醉方法：两组均采用全身麻醉气管插管。入室后，建立静脉通道，连接多导联监护仪，局部麻醉下左侧桡动脉穿刺置管行连续动脉血压监测，常规监测ECG、BP、SpO2、HR、熵指数、食管温度及肌松监测侧手掌体表温度。静脉注射咪达唑仑(0.05mg/kg)、泵注右美托咪定(0.5μg/kg,15min泵完)，待患者睫毛反射消失后，行肌松监测。采用Ohmeda GE E-NMT-00压电法(kinemyography,KMG)监测肌松，使用TOF监测,频率为2Hz,波宽0.2ms,电流强度60mA,每个成串刺激间隔20s。基线稳定5min后静脉注射依托咪酯(0.3mg/kg)、舒芬太尼(0.5μg/kg)，罗库溴胺(0.9mg/kg)(浙江仙琚制药有限公司，产品批号：180303)，当TOF计数为0时，进行气管插管并行机械通气，呼吸参数设置为潮气量6～8ml/kg、呼吸频率10～12次/分，维持PETC0235～45mmHg。术中采用丙泊酚4～10mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3μg/(kg·min)，持续泵注，将状态熵(SE)维持在40～60，且RE、SE两差值保持在10以内。根据血压及心率变化使用血管活性药物。采取保温措施，使患者食管温度≥36.5℃，体表温度≥32℃。

模拟闭环靶控输注方式，待TOF计数为1后开启微量注射泵，持续输注罗库溴胺5μg/(kg·min)，使TOF计数维持在1～2，若TOF<1则暂停泵注，直到TOF≥1后继续泵注，并以1μg/(kg·min)的速率减药，若TOF>2，则迅速推注罗库溴胺0.1mg/kg，直到TOF≤2后继续以5～10μg/(kg·min)速率泵注。进行腹腔冲洗时，停止罗库溴铵泵注，当TOF计数为3时，予以40μg/kg新斯的明加20μg/kg阿托品，C组予以5%的葡萄糖酸钙注射液20mg/kg，将10%葡萄糖酸钙注射液(华润双鹤利民药业有限公司，产品批号：17020505-2)加入等容积10%葡萄糖注射液中稀释，以5ml/min的速率泵注，N组予以等容积0.9%氯化钠注射液等速度泵注。手术结束后停用瑞芬太尼，TOFr≥0.7后停用丙泊酚。待TOFr≥0.9，自主呼吸、咳嗽和吞咽反射恢复，通气量恢复到术前水平，予以拔除气管导管，送入PACU，PACU停留期间予以面罩吸氧2L/min。

3.观察指标：主要观察指标：观察从给予新斯的明到TOFr≥0.9的时间，PACU停留期间低氧血症的发生情况，记录在PACU中，发生中度(最低SpO2为90%～93%)以及严重低氧血症(最低SpO2<90%)的人数。次要观察指标：TOFr≥0.9后15min，评估患者肌力相关的11项体征及2项症状，观察患者能否完成以下指令：抬头5s,用力握手5s,睁眼5s，伸舌5s,微笑，吞咽，讲话，咳嗽，用眼睛追踪物体，深呼吸，压舌板试验，不能完成为阳性，能完成为阴性，询问患者是否有视物模糊、复视的症状，有为阳性，没有为阴性，在完成测试后，让患者评估在做指令动作的过程中所感受到的肌无力的程度，评分为0～10分，0分为患者所经历的最严重的肌无力体验，10分为没有肌无力感觉。其他：记录予以新斯的明前(T1)、予以新斯的明后10min(T2)时的HR、MAP以及游离血钙浓度。观察患者在PACU停留期间是否有恶心、呕吐、胸闷、皮肤瘙痒等不适症状。患者术后住院时间、住院期间肺炎发生情况(指患者术后住院期间有咳嗽、咳痰等临床表现，胸部X线片示肺部炎症改变)。记录患者的一般情况、麻醉时间、罗库溴铵总用量、食管温度等。

结 果

1.患者一般资料的比较：两组患者年龄、身高、体重、ASA分级、给药时的体温、罗库溴铵总用量、麻醉时间、术前是否化疗、术中是否使用顺铂等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.安全评价：两组患者术前、术后总钙浓度以及T1时游离钙浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，T2时游离钙浓度分别为N组1.10±0.06mmol/L、C组1.21±0.06mmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)，给葡萄糖酸钙后，游离钙浓度增高，但是在正常值范围内，两组患者T1、T2时HR、MAP比较差异无统计学意义(P>0.05，表2)，患者PACU停留期间，恶心、胸闷情况，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。没有患者出现呕吐、皮肤瘙痒症状。

3.神经肌肉阻滞的恢复情况：在C组中明显快于N组，C组患者的从给药到恢复的时间比N组缩短了27%，分别为1065(810,1150)s和775(540,860)s(P<0.05)，予以钙剂联合新斯的明后，患者肌无力自主评分分别为5.71±0.71分和6.22±0.93分，差异有统计学意义(P<0.05)，TOFr≥0.9后15min

表2 给新斯的明前后两组钙、HR、MAP变化

表3 PACU停留期间不良反应发生情况 [n(%)]

测得肌力恢复相关症状和体征，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。 在C组，约85%(23/27例)的患者在15min内神经肌肉阻滞恢复，最早恢复时间为480s，相对于在N组，仅约50%(14/28例)的患者在15min内肌松恢复达满意程度,最早恢复时间为590s，详见图1。

表4 两组患者肌松恢复情况的比较

图1 患者TOFr恢复至0.9的累积百分比(%)

4.PACU停留期间低氧血症发生情况：两组患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表5。

表5 两组患者PACU停留期间低氧血症发生情况[(n(%)]

5.术后肺炎及住院时间：两组患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表6。

表6 两组患者术后肺部并发症及住院时间比较

讨 论

游离钙离子是机体内调节细胞内酶的活性、促进腺体分泌、传递信号以及参与激素-受体的结合、激活凝血途径等生命活动所必需的。其在神经肌肉的转递中起着关键性的作用，钙剂在突触前后以不同的方式增强或者减弱神经肌肉信号的传导[8～10]。钙既可以刺激运动神经末梢释放乙酰胆碱，使接头部乙酰胆碱浓度增高，也可以稳定突触后膜，降低其对乙酰胆碱的敏感度，并且参与横纹肌兴奋-收缩耦联，调节肌纤维的舒张等。Waud等[11]研究发现，甲状旁腺功能亢进症的患者，具有较高的血清钙离子水平，缩短了阿曲库铵的作用时间，钙离子浓度增加能降低机体对于非去极化肌松药物的敏感度，可能与对神经肌肉阻滞的抵抗有关。维拉帕米和氨氯地平使健康受试者的神经肌肉传导受损，钙离子通道拮抗剂增强了非去极化神经肌肉阻滞的作用[12]。因此，予以钙剂可能会加快乙酰胆碱酯酶抑制剂诱导的神经肌肉阻滞恢复的速率。

本研究术中维持C组神经肌肉阻滞恢复时间比N组缩短约27%。表明钙剂可能对于肌肉神经阻滞的恢复是有益处的。C组相对于N组，患者肌力恢复情况有所改善，术后肺部并发症例数较少，但是差异无统计学意义，这可能是因为样本量较小所致，尚需开展大规模的前瞻性的研究来比较C组和N组的临床结局之间是否存在差异。由于两组患者均在TOFr≥0.9以后拔管，可能在没有肌松监测设备的情况下，钙剂将发挥更大的作用。

Hristovska等[13]纳入了41项研究，共4206例患者，统计分析了在TOFr为2时使用0.05mg/kg新斯的明逆转神经肌肉阻滞作用，恢复时间均值为774s,与本试验比较，时间相差较大，可能由于本研究中所有患者均为女性，其对罗库溴铵的敏感度明显高于男性，作用时间延长，部分癌症患者术前进行化疗，术中腹腔局部应用化疗药物顺铂，加之气腹使罗库溴铵代谢减慢，从而使肌松效应维持时间延长，恢复缓慢[14～16]。

罗库溴铵特异性的拮抗药物sugammadex，考虑其经济性，目前尚未在临床大规模开展使用，因此缺乏大量的临床研究和循证医学数据[17]。迄今为止，没有证据表明使用sugammadex后术后肺部严重并发症的发生率比使用新斯的明低。sugammadex潜在的严重过敏反应、导致QTc间期延长、出血风险增加和神经毒性等尚需进一步研究[18]。围术期多模式的肌松管理策略需要钙剂的参与，钙剂也可能可用于提高非氨基甾体类肌松药物的术后神经肌肉阻滞恢复速率。

本研究将rNMB定义为TOFr<0.9，近期有研究建议当使用KMG法监测肌松时,可以将TOFr≥1.0,作为安全拔管的指标[19]。鉴于现存参考文献均使用TOFr≥0.9为参考指标，而且尚无研究证明手术结束后达到TOFr≥1.0拔管，患者临床预后有所改善，因此本研究继续沿用TOFr<0.9作为肌松残余的指标。

考虑到医学伦理学的限制，对患者安全的保障以及麻醉复苏的临床需要，本研究并未设计单纯空白对照组观察妇科腹腔镜手术术后肌松自然恢复情况和单独钙剂干预组进行比较，对于这些问题尚需进一步研究解决。综上所述, 葡萄糖酸钙联合新斯的明能加快术后神经肌肉阻滞恢复，改善患者主观感觉，可安全用于妇科腹腔镜手术的患者。