重型创伤性脑损伤并发持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征的危险因素分析

张 明 黄廷钦 马旭东 宋锦宁 赵君杰 席红娜 王睿智

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)可影响所有年龄阶段的人群，是导致意外死亡和致残的主要原因，全世界每年约有1000万人受此影响而导致死亡或致残[1]。TBI根据意识障碍的持续时间及严重程度、记忆障碍及神经系统功能障碍的严重程度、影像学(CT及MRI)反映的结构性脑功能改变情况分为3种类型，即轻型、中型及重型[2]。重型TBI可导致患者严重意识障碍，较长时间处于昏迷状态，部分患者需进行气管插管及呼吸机通气支持治疗，同时长期卧床可能使肺部感染等的发生率明显升高，进而延长患者住院时间，增加重型TBI患者的病死率，影响患者预后。Rosenthal等[3]在2012年提出持续性炎性反应-免疫抑制-分解代谢综合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS)的新概念，系统描述了经历早期复苏和器官功能支持后存活患者的临床综合征，包括持续炎性反应、免疫抑制及以肌肉分解为特征的营养不良和肌无力。PICS被认为是创伤患者再次出现预后不良的二次始动因素，而重型TBI后是否发生PICS及相关危险因素的报道较少。本研究回顾性分析西安交通大学第二附属医院、第一附属医院神经外科重症监护病房(intensive care unit，ICU)及第二附属医院重症医学科2013年3月～2017年3月收治的103例重型TBI患者的临床资料，总结了重型TBI并发PICS患者的临床特征，旨在对其发生的危险因素进行多元回归分析，以期早期识别危险因素，及时处理高危患者，阻止或逆转相关的临床进程，从而改善患者的预后。

资料与方法

1.病例选择：回顾性分析2013年3月～2017年3月西安交通大学第二附属医院、第一附属医院神经外科ICU及第二附属医院重症医学科收治的住院时间>14天的重型TBI患者103例，其中，男性63例，女性40例，患者平均年龄62.1±13.5岁，所有入选患者均符合重型TBI的诊断标准。排除标准：年龄<14岁；合并血液病或正在服用免疫制剂患者；HIV检测阳性者；住院时间<14天；并发恶性肿瘤者。依据PICS诊断标准，将纳入患者分成两组，即PICS组(43例，重型TBI并发PICS患者)和非PICS组(60例，重型TBI未并发PICS患者) 。

2．诊断标准与治疗方法：(1)临床病例纳入标准：符合以下诊断标准1项或1项以上纳入本研究。重型TBI诊断标准[4]：①结构性脑成像(CT或MRI)正常或异常，或有广泛颅骨骨折、脑挫裂伤、脑干损伤或颅内血肿；②意识障碍时间>24h，精神心理状态改变>24h，创伤后记忆缺失>7天；③伤后第一个24h的GCS评分<9分，或入院时诊断为弥漫性轴索损伤且有严重意识障碍的患者；④由两名经验丰富的神经外科医生诊断为重型TBI。PICS诊断标准[5]：①ICU住院天数>14天；②持续的炎性反应：CRP>50μg/dl，视黄醇结合蛋白<10mg/L；③免疫抑制：淋巴细胞计数<0.80×109/L；④分解代谢：血清白蛋白<30g/L，肌酐/身高指数<80%，住院期间体重下降>10%或BMI<18kg/m2。(2)临床治疗方法：103例患者中，59例行手术治疗，44例行保守治疗。①手术方法：59例患者行颅内血肿清除术，其中33例患者因脑肿胀或颅内压明显升高行去骨瓣减压术，另26例血肿清除后行骨瓣复位，具体手术方式取决于脑肿胀程度、血肿位置;②保守治疗：患者入院后给予止血、降颅压、抑酸、预防癫痫等治疗，密切观察瞳孔及意识变化并定期复查头颅CT;③根据病情决定是否气管插管、气管切开及机械通气并预防感染。

3.数据采集：从医院信息系统中查询并记录：(1)一般数据：入院时患者的年龄、性别、BMI、淋巴细胞数值、致伤原因、基础疾病(如同时合并多种疾病，则共同计入该分类组别)、头颅CT表现、入院时GCS评分。(2)临床数据：并发症(ICU住院期间发生，且发生时间在确定诊断前的并发症计入)，包括急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、急性肝损伤(acute liver injury，ALI)、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、脓毒症、急性生理学和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ评分、是否机械通气、前白蛋白血清值、CD4+/CD8+比值、是否肠内营养、此次住院期间是否行手术治疗、住院天数。所有实验室指标值及评分的选取为患者诊断为PICS这一时间节点前所监测到的最差值。纳入以上指标进行单因素分析。根据单因素分析的结果，选择其中P<0.05的影响重型TBI并发PICS的临床因素进入多元Logistic回归分析，以最终明确重型TBI患者并发PICS的独立危险因素。

结 果

1.一般临床资料：PICS组年龄均数明显高于非PICS组(P<0.05)，两组患者在致伤原因及罹患基础疾病、CT表现及入院时GCS评分的组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 重型TBI患者入院时的一般临床资料比较

2.两组患者住院期间相关临床指标的比较：重型TBI患者中PICS组并发ARDS及机械通气的比例、ICU住院天数较非PICS 组明显升高(P<0.05)；PICS组CD4+/CD8+比值明显低于非PICS组(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者住院期间相关临床指标的比较

3.重型TBI并发PICS危险因素的回归分析：根据单因素分析的结果，选择其中P<0.05的4个可能影响重型TBI预后的临床因素根据临床检验标准赋值引入Logistic回归。最后进入回归方程的危险因素有4个，即年龄、合并ARDS、机械通气、CD4+/CD8+比值，是重型TBI患者并发PICS的独立危险因素(P<0.05)，详见表3。

表3 重型TBI并发PICS危险因素的Logistic回归分析

讨 论

TBI在我国最常见的原因是交通事故及高处坠落，可导致不同程度TBI的发生，文献报道中男性患者较女性患者发生率高，且以年龄<75岁为主[5]。随着TBI严重程度的增加，患者预后不良的严重并发症随之增加[6]。近年来神经危重症监测、治疗技术的更新发展，大多数重型TBI患者经历早期多器官功能支持治疗，能够从创伤打击下存活下来，但患者在ICU住院时间延长，同时部分危重患者伴发免疫紊乱、长期消耗、高分解代谢、营养不良等临床病理生理过程，进而导致病情迁延不愈，反复出现感染及应激，其中部分患者进一步发生多脏器衰竭或脓毒症、脓毒性休克，甚至导致死亡。因此，重型TBI致残率和病死率居高不下，给社会和家庭带来了沉重负担。重型TBI患者经过治疗后，一部分患者病情好转并逐渐康复，另外一部分危重患者则出现PICS相关综合征，即营养不良、持续炎性反应及免疫抑制，这类患者长期处于炎症-免疫抑制-感染的恶性循环中，住院时间延长，临床预后更差。因此，寻找一些临床易获得的敏感临床指标早期预测重型TBI并发PICS的风险，对于早期识别和妥善处理高危患者显得尤为重要。

本研究中TBI后PICS组及非PICS组患者性别无明显差异，因此，在后续危险因素的回归分析中未能纳入性别因素。但动物实验研究发现，雌性激素雌二醇及孕酮可能具有神经保护作用，通过作用于可生成类固醇的中枢神经系统来减轻创伤后的神经损伤，雌性动物在实验性TBI后表现出优于雄性动物的结局[7,8]。多数研究认为，男性较女性更易发生TBI，且严重程度及可变性高于女性患者，但仍有部分研究报道了相反的结果，认为女性患者较男性患者更易死于头部外伤[9,10]。值得注意的是，国内有研究认为随着年龄的升高，患者病情迁延，住院时间延长，认为年龄是导致危重症患者不良结局的独立危险因素[11]。本研究中两组年龄差异经回归分析发现，组间差异有统计学意义，即年龄越小的患者并发PICS的可能性越低。研究发现，经历TBI的老年患者的结局较具有相似损伤程度的年轻患者结局更差，其原因可能与随着年龄增大，多个危险因素的累积效应有关，其中包括合并疾病的累积、体制虚弱、平衡障碍及认知障碍等[12～14]。随着我国人口老龄化的到来，高龄患者的发病及其机制研究可能是未来的研究重点。

本研究通过单因素分析发现，PICS组与非PICS组患者在年龄、并发ARDS、机械通气、CD4+/CD8+比值等4个临床指标组间差异均有统计学意义(P<0.05)。本研究中重型TBI合并ARDS的患者PICS发生率为34%，经多因素Logistic回归分析发现，重型TBI患者合并ARDS是并发PICS的独立危险因素。临床研究发现，TBI后一旦发生重度缺氧，患者远期结局会变恶化，TBI患者发现有缺氧时，应尽早积极进行气道管理，保证SaO2在94%以上，以使机体获得足够的氧合，避免不良事件的发生。

本研究中PICS 患者行机械通气治疗的比例明显高于非PICS 患者。研究认为，重型TBI患者并发呼吸衰竭时，需要机械通气治疗以保证机体氧合，同时给予适度镇静镇痛治疗，但这些治疗带来不良的影响中包括呼吸机相关肺炎发生。研究显示，危重患者一旦并发呼吸机相关肺炎，将会使基础疾病治疗失败、机械通气时间延长，病死率明显增加[15]；而在镇静镇痛作用下患者长时间处于制动状态，容易发生ICU获得性肌无力，从而导致机械通气时间及住院时间延长，病死率增加[16]。Levine等[17]研究显示，重症患者在控制性机械通气18h就可发生膈肌废用性萎缩。机械通气时间越长，脱机困难越大，从而延长了ICU住院时间。因此，随着机械通气时间延长，PICS发生率增加。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，机械通气是重型TBI患者并发PICS的独立危险因素，而脓毒症并非独立危险因素。这与最新研究结果类似。Pandya等[18]研究分析了10年1727例年龄<18岁的TBI患者，TBI患者与脓毒症低发生风险明显相关，TBI患者气管插管后发生肺部感染的风险与非TBI患者气管插管后肺部感染风险比例相当，差异无统计学意义。同时，该研究还发现，发生感染的TBI患者与无感染发生TBI患者的病死率比较差异无统计学意义，发生脓毒症的TBI患者与无脓毒症发生TBI患者的病死率比较差异无统计学意义[19]。

本研究发现，PICS组患者较非PICS组患者的营养状况明显恶化。究其原因，重型TBI机械通气患者由于下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等自主神经调节中枢功能紊乱，机体大量分泌儿茶酚胺、糖皮质激素和胰高血糖素等，代谢率明显升高，能量消耗增加，出现严重营养不良。而前白蛋白水平是重要的营养状态评估指标，但经多因素Logistic回归分析发现，前白蛋白值过低并非重型TBI患者并发PICS的独立危险因素，可能与目前临床医生非常重视改善患者的营养状态、及早给予干预措施等密切相关，应避免此类患者营养状况进一步恶化[20]。而在正常生理状态下，T淋巴细胞亚群中CD4+和CD8+处于相对稳定的平衡状态，因此CD4+/CD8+比值可作为衡量患者免疫状态的重要指标。重型TBI患者由于中枢功能紊乱，代谢率明显升高，合并营养不良，可迅速发生免疫功能抑制，其中对细胞免疫的影响较为严重，主要表现为CD4+减少，CD4+/CD8+比例失调等[20]。本研究中PICS组CD4+/CD8+比值明显低于非PICS组(P<0.05)，多元Logistic回归分析结果提示，CD4+/CD8+比值下降是重型TBI患者并发PICS的独立危险因素。但其是否是肺部感染或脓毒症等的独立危险因素，仍需进一步研究来证实。

综上所述，多因素Logistic回归分析显示年龄、并发ARDS、机械通气、CD4+/CD8+比值这4个变量进入回归模型，是重型TBI患者并发PICS的独立危险因素。临床上可以根据这些临床指标对重型TBI患者进行早期综合评估，早期识别并妥善处理存在这些高危风险因素的患者，从而改善重型TBI患者的预后。但仍需开展多中心、大样本的对照研究进一步证实本研究结果。