拯救“泡泡男孩”的基因疗法

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上个世纪八十年代，因患SCID-X1而终身生活在不受感染的塑料房间中的12岁“泡泡男孩”不幸去世了，而如果他生活在今天，也许已经痊愈了。

泡泡男孩的故事

1971年，出生在德克萨斯州的男孩David Vetter患有一种罕见的使他丧失免疫力的遗传缺陷。在美国宇航局（NASA）工程师的帮助下，David Vetter在保护他不受感染的塑料房间里生活了多年。让人遗憾的是，这个被称为“泡泡男孩”的小患者在他12岁时去世了。而如果他生活在科技高速发展的今天，可能已经痊愈了。

新疗法治愈了SCID-X1？

来自孟菲斯、田纳西、旧金山和西雅图的科学家团队称，他们已经治疗了10个和David Vetter患有相同的被称为“小儿X-连锁严重联合免疫缺陷病（SCID-X1）”的婴儿。据统计，每20万个新生儿中就有1个会受到SCID-X1的影响。研究人员用化疗和基因疗法的联合疗法，似乎已经恢复了大多数患儿的正常免疫力。这些患儿中年龄最大的现在已经3岁了。

孟菲斯圣裘德儿童研究医院总裁兼首席执行官JamesR.Downing医学博士在新闻发布会上称：“这是一个激动人心的里程碑，因为我们可以宣布这种疾病（SCID-X1）被治愈了！”不过后来他又婉转地修改了措辞，承认他们还不知道结果会持续多久。“我认为无论从生物学观点，还是生活质量观点来看，它已被治愈。但新的问题是：这是一个持久的疗法吗？这些孩子能继续活10年、20年、50年吗？只有时间才能证明。”他说。

其他没有参与该研究的专家称，他们对研究结果印象深刻。巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的儿科免疫学家Howard Lederman博士说：“这是一个了不起的进步！”他指出，新的治疗方法，加上目前普及了50个州的新生儿疾病筛查，这意味着医生将能够在受此疾病影响的儿童患病前找到他们，并进行治疗。他认为：“这对于曾经致命的疾病来说，真是一个彻底的改变！”

这是数十年不断研究取得的进步。在美國，第一个接受基因治疗的病人是一个4岁的女孩，她患有另外一种叫“腺苷脱氨酸缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）”的疾病。1990年，她在国家卫生研究院接受治疗。这项研究的高级研究员Brian Sorrentino博士儿时从癌症中幸存下来。他花了20年的时间对患儿进行治疗，然而在这项研究发表之前就去世了，死于肺癌，正是儿时放疗造成的后果。

正如基因治疗领域的蓬勃发展一样，Brian Sorrentino的毕生研究也取得了显著成果。根据生物制品评估和研究中心（CBER）的数据，FDA在2018年收到了200多份新的基因治疗申请，几乎是2017年（收到106份申请）的两倍。

FDA的公共事务专家Paul Richards在一封电子邮件中说：“在科技创新飞速发展的今天，我们期待在许多领域继续研发包括自身免疫性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、心脏病、癌症和艾滋病的疗法。”

这项疗法是如何进行的？

在这项试验中，圣裘德儿童医院的研究人员用HIV病毒的外壳将携带缺陷基因的修正副本植入患病婴儿的造血干细胞中。然后这些婴儿接受了低剂量的化疗，清理出骨髓的空间，使修复后的细胞能够扎根生长。随着修复后的干细胞的繁殖，它们开始制造出人体所需的能够识别和战胜威胁的各种免疫因子，包括B细胞、T细胞和自噬细胞。治疗约6个月后，患儿所有细胞均都达到了正常数量。

这些细胞不仅被制造出来，它们之间似乎也在彼此沟通和相互制约。例如，随着T细胞数量的增加，B细胞数量就相应减少了，表明它们得到了适当的调节。Lederman指出，B细胞不受控制地过度生长会导致癌症。

研究人员说，到目前为止，这项研究中的10个婴儿中有9个已具有正常的免疫力。一个男孩对治疗没有反应，因此重新开始接受治疗。研究人员称，他现在正在取得了更好的进展。其中6人已经停止了每个月注射免疫增强抗体。其中3人已经接种并对儿童疫苗产生了应答。圣犹达骨髓移植和细胞治疗部的一名研究人员Ewelina Mamcarz博士说：“对于我们的病人来说，结果非常显著！”

尽管是个好消息，但这并不是一个新疗法。2000年，法国的研究人员使用了一种非常相似的方法，称他们已经治愈了患有SCID-X1的男孩。但是两年后，最初研究中的一些患者由于基因治疗而患上了白血病。美国和其他国家的研究人员试图找出问题所在而暂停了该疗法。他们的结论是，传送系统不小心打开了与被修复基因相邻的基因，这些被激活的基因导致了不受控制的细胞生长和癌症。

圣犹达研究小组称，他们通过插入基因绝缘体（鸡的DNA片段）来防止相邻的基因被激活。他们说，到目前为止，还没有看到任何癌症的迹象。

“他的人生改变了！”

对于出生在印第安纳州的Omarion Jordan来说，这一进步已经彻底改变了他的人生。他出生在当时还未开展SCID-X1疾病筛查的最后几个州之一，因此医生们一开始就错过了发现疾病的时机。他的母亲Kristen Simpson说：“他第一次生病是两个月大的时候。他感染了细菌，全身都起了严重的皮疹。”医生诊断他患有湿疹，开了些防湿疹的面霜和浴液。然而感染越来越严重，3个月大时，Omarion接种疫苗后前卤门开始出血和渗出液体，头上长满了“大而难看的感染痂”。 “我吓坏了！”他母亲说。

最后，医生给他做了基因检测，发现了这种疾病。Omarion被送到辛辛那提的一家医院接受骨髓移植，但医生找不到符合条件的配型，这是一个常见的问题。只有大约20%被确诊为SCID-X1的儿童有与之骨髓移植基因非常匹配的姐姐或哥哥，而这被认为是治疗的金标准。对于能幸运接受移植手术的这些孩子来说，结果通常很好，他们能够过上正常的生活。但对另一些人来说，不完美配型的骨髓移植可以恢复部分免疫力，但是移植带来的好处会随着时间的推移而减弱。

Omarion没有别的选择，所以他被带到圣裘德儿童医院接受治疗。他和他母亲从11月起就一直在那儿，但他们很快就要回家了。他母亲说治疗没有副作用，他将迎来自己的第一个生日。“他的人生已经改变了！他可以走出室外并能够做健康正常婴儿能做的任何事情了！”他母亲说。

这是一种昂贵的疗法

这种基因疗法在试验中效果良好，马萨诸塞州伍斯特市的生物制药公司Mustang Bio已获得了该疗法的授权。Mustang Bio的总裁兼首席执行官Manuel Litchman博士表示，他将于今年7月与美国食品药品监督管理局（FDA）接洽这种名为MB-107疗法的审批工作。不过，一个迫在眉睫的问题是成本问题。矫正基因缺陷的药物Luxturna是目前美国批准的三种基因疗法之一，治疗一种罕见的失明疾病，治疗双眼须花费85万美元。

Litchman指出，MB-107疗法定价会更高。虽然他没说具体金额，但他说公司正在关注诺华公司一种新的治疗脊髓肌肉萎缩的基因疗法，这种疾病如果不治疗会导致婴儿死亡。如果该疗法获得FDA的批准，其治疗费用可能高达400万美元。

“我们赞同这个行业应该用时间来评估成功。比如你考虑一个百万美元的治疗，这并不应该是一次治疗时的费用，而应是每年10万美元、为期10年的生命救治支出。” Litchman指出。他还说：“如果基因疗法一年后失败了，那么你就不必再继续付钱了。”