如何应对指南制订中的利益冲突

陈耀龙，王健健，詹思延，孙 剑，靳英辉，李 慧，商洪才，杨克虎

1兰州大学基础医学院循证医学中心，兰州 7300002世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心，兰州 7300003GRADE 中国中心，兰州 7300004兰州大学公共卫生学院，兰州 7300005北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 1001916南方医科大学南方医院肝病中心，广州 5105157武汉大学中南医院循证与转化医学中心，武汉 4300728武汉大学循证与转化医学中心，武汉 4300729广东省中医院，广州 51012010北京中医药大学东直门医院中医内科学 教育部和北京市重点实验室， 北京 100700

临床实践指南(简称“指南”)的制订应在系统检索和评价当前研究证据的基础上，由尽可能不存在利益冲突的临床专家和方法学家，通过讨论和共识后给出对患者而言最佳的推荐意见[1- 4]。利益冲突(conflicts of interests，COIs)是影响指南制订独立性和可靠性最重要的因素之一[5- 8]。最近一项调查发现，近一半的美国医师在一年内接受过医药企业的资助，总金额达24亿美元；此外还有大量医药卫生领域的研究机构、学会、协会负责人未充分报告其接受资助的情况[9]。基于指南研究与评价工具(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ,AGREE Ⅱ)对我国指南方法学质量的评价结果显示，在“指南制订的独立性(即利益冲突)”方面得分最低，为2%～12%[10- 15]。基于指南报告清单(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)对我国指南报告质量的评价结果显示，“资金资助与利益冲突声明和管理”领域的报告率仅为10%～15%[16- 17]。

作为本专栏[18]第3篇文章，我们将分析、比较国内外主要指南制订组织机构对利益冲突的定义、分类和管理办法，在此基础上就我国如何应对指南中的利益冲突提出思考与建议。

1 临床实践指南利益冲突的定义与分类

对于指南的利益冲突，国内外主要指南制订组织机构大部分对其进行了定义。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)指出：任何可能或被认为会影响到专家提供给WHO建议的客观性和独立性的专家利益，均可构成利益冲突。利益冲突可能引起有益的效果被高估而危害性被低估，是指南制订过程中重要的潜在偏倚来源。在推荐意见的形成过程中，当相关的主要利益(如专家对患者获益和研究有效性的判断)受到次要利益(如专家在制订指南过程中收到来自医药企业的酬劳)的过度影响时，便会产生利益冲突[19]。原美国医学科学院(Institute of Medicine，IOM)将利益冲突定义为：一系列可能会使专家的主要专业判断或行动受到次要利益的不恰当影响的情况[1]。国际指南联盟(Guideline International Network，G-I-N)和美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)将利益冲突定义为：个人的私人利益与其专业义务之间存在分歧，让独立第三方可能有理由质疑该个体的专业行为或决定是出于个人利益驱动(如财务、学术进展、临床收入来源和社会地位等)，或因为存在经济或专业上的关系，可能影响其以开放的心态解决科学问题的能力[20]。目前国际上对指南利益冲突的基本分类和具体内容详见表1，按照利益冲突是否可用金钱来衡量可分为经济利益冲突和非经济利益冲突，按照利益冲突与指南制订人员之间的关系(即是否可明确追溯到相关责任人)可分为直接利益冲突和间接利益冲突。一般情况下，经济与非经济利益冲突的划分和使用更为普遍；而直接利益冲突特指与经济相关，间接利益冲突既包含了经济方面的利益冲突，也包含了非经济方面的利益冲突。

2 利益冲突对指南的影响及其管理办法

在指南制订过程中，存在经济利益冲突的专家在临床问题的收集与遴选阶段、制作或使用系统评价阶段、讨论和共识推荐意见阶段，更倾向于作出有利于药企的判断和决定[26]；而存在非经济利益冲突的专家，则更倾向于作出有利于自己专业或领域的判断和决定。例如，对于40～49岁女性是否应常规进行乳腺X线钼靶筛查的指南，放射科医师及曾经发表过乳腺疾病包括乳腺癌相关论文的全科医师，相对于其他医师，更容易作出推荐筛查的建议和决定[27]。事实上，利益冲突对医学的影响涉及到从研究到教育的各个方面。2017年5月JAMA发布了“利益冲突”专刊，系统、全面地介绍了利益冲突的概念及定义，对医疗系统中不同机构、不同人员在经费评审、科研、教学、医疗、指南制订、继续教育等方面的利益冲突情况进行了分析，同时提出了关注、声明、管理和解决利益冲突的思路和方法。表2列举了近3年文献报道的部分专业领域指南制订专家声明的利益冲突情况；关于国内外主要指南制订组织机构对利益冲突的管理方法详见表3。WHO采用了新的利益冲突管理办法后，其指南制订质量显著改善，利益冲突方面得分从20.9%提升到73.6%[28]。

表 1 临床实践指南中利益冲突的分类、定义和内容

WHO：世界卫生组织

表 2 近3年文献中部分专业领域指南存在的利益冲突情况

表 3 国内外主要指南制订机构或研究组织对利益冲突的管理方法

WHO：同表1；IOM：美国医学科学院；G-I-N：国际指南联盟；AGREEⅡ：指南研究与评价工具；RIGHT：指南报告清单

3 对我国指南制订中利益冲突管理的思考与建议

从某种程度来说，在所有影响指南制订的因素里面，利益冲突最为重要。因为即使对指南所涵盖的问题作了最全面的证据检索和客观评价，在对证据进行解读和形成推荐意见的过程中，专家仍然可能作出受利益影响的判断和对患者不恰当的建议。即便与医药企业无任何经济上的往来，也很难完全排除其专业背景、学术主张和个人偏好对推荐意见的影响。而对于如何有效避免和管理利益冲突，全球尚无公认的行之有效的方法。另一方面，我国的指南制订在利益冲突声明与管理方面又存在一定特殊性，主要表现为：(1)多数指南对利益冲突不进行报告，因此无法判断制订指南的专家是否存在利益冲突，以及对指南质量和临床实践的影响；(2)部分中国指南本质上是改编或翻译国际指南的推荐意见，但在成文的过程中，对原指南的利益冲突情况却未进行阐述和说明；(3)我国整个医疗界尚未建立和形成主动声明和公开利益冲突的习惯与环境，管理部门和学术期刊也未对指南的利益冲突声明和管理作出强制性要求。

基于此，本文建议从以下4个方面加强我国指南制订中利益冲突的声明与管理：

(1)国家和政府层面。一方面，应出台相关政策对指南制订机构作出规定，要求其制定和完善利益冲突的相关管理办法；另一方面，建立全国范围内医药企业及医务人员利益冲突上报和查询数据库，类似于美国的公开酬劳(open payments，OP)数据库[40]。OP数据库是美国国家层面促进医疗卫生透明化和提高责任心的项目，其要求医药企业向医务人员支付的劳务和酬金应通过该系统上报，目前里面包含2013至2018年的数据(据该数据库显示，全美2018年医务人员平均接受医药企业酬金为3442.99美金)，公众可免费检索任何一名医生收取医药企业费用的情况。此外，指南制订的经费来源由政府或政府监督和管理的非营利性组织、基金会获得，避免医药企业直接资助。

(2)指南制订者层面。参考表3国内外指南制订权威机构和组织对利益冲突声明和管理的方法，不仅对指南制订者本人严格要求，还应对其家庭成员[包括与参与者在同一家庭生活超过1年的伴侣、家属或其他任何亲属(经血缘或婚姻)]的利益冲突进行调查[21]。建议声明近3年的经济利益冲突和近5年的学术利益冲突，同时建议政府、媒体、患者和公众共同对指南中的利益冲突进行监督。

(3)指南研究者层面。应加强利益冲突如何影响指南、如何进行利益冲突声明及如何有效管理利益冲突等方面的研究。如：对于指南纳入的存在利益冲突的研究证据，如何预防其转移到推荐意见中。此外，可利用新技术，特别是通过人工智能将指南制订者较为隐蔽的经济利益冲突和学术专业利益冲突进行关联。在无法杜绝利益冲突的情况下，指南的使用者应借助AGREE Ⅱ和RIGHT评估工具，判断指南中利益冲突对推荐意见的影响程度，选择是否采纳该指南(或仅采纳指南中的部分推荐意见)，或放弃而改用其他组织制订的利益冲突更小的指南。

(4)患者和公众层面。应加强宣教，增强患者和公众对指南利益冲突的关注和对推荐意见的正确认识。指南的患者版本(patients’ version of guideline，PVG)是近年来指南研究的重点和热点，一方面能够将指南的推荐意见以通俗易懂、图文并茂的形式传播；另一方面，也可通过对原指南的再评估，更加明晰地向患者呈现利益冲突的情况[41- 42]。

4 结语

利益冲突只能被尽可能减小，无法完全消除。尽管国际上已有声明和管理利益冲突的不同方案，但也不能生搬硬套，需充分结合我国的实际情况来制订更加可行和落地的政策与措施。近年来，随着循证医学在我国的推广普及和指南方法学的不断发展，我国学者在认识、研究和管理利益冲突方面，展开了积极的探索，取得了一定成果[43- 47]，但要从根本上促进我国指南迈向更加客观、公正和透明化，还需未来多方持续努力。

志谢：感谢广州市妇女儿童医疗中心临床研究总监唐金陵教授在本文撰写和成稿过程中给予的宝贵建议与意见。