超早期静脉溶栓联合依达拉奉治疗对脑梗死患者炎症介质、氧化应激反应和神经功能的影响

张 鑫 张福安 徐 冰

急性脑梗死是一种临床常见的脑血管疾病，好发于中老年人群体，近年来随着社会压力增加，青年群体不注意饮食和生活作息规律，急性脑梗死的患者群体呈逐渐年轻化趋势，可对患者身心健康造成严重威胁，需及时采取有效治疗措施，降低后遗症发生概率[1]。静脉溶栓治疗是一种积极有效的解除脑梗死血管闭塞状态、重建脑部血液循环的方法。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）为新型溶栓药物，用于发病时间≤3 h的脑梗死患者疗效最为显著[2]。依达拉奉则是一种能够保护脑组织的自由基清除剂。本研究就超早期静脉溶栓联合依达拉奉治疗对急性脑梗死患者炎症介质、氧化应激反应和神经功能的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月至2019年1月沈阳市第一人民医院收治的88例急性脑梗死患者作为研究对象，依据治疗方案不同分为试验组与对照组，每组44例。对照组中男26例，女18例，年龄47～75岁，平均（61.2±5.3）岁；基础疾病：高血压27例，高脂血症18例，糖尿病14例。试验组中男25例，女19例，年龄45～74岁，平均（62.4±5.7）岁；基础疾病：高血压26例，高脂血症17例，糖尿病15例。两组患者性别、年龄、基础疾病类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中脑梗死诊断标准[3]；2）经磁共振成像（MRI）或头颅 CT确诊为脑梗死；3）初次发病，且发病至就诊时间1～3 h；4）神志清楚[4]。

1.2.2 排除标准1）合并颅内出血、肿瘤或脑水肿；2）存在蛛网膜下腔出血征象；3）严重高血压且经药物治疗仍无法控制；4）近一个月内曾接受手术、动脉穿刺治疗，或正在使用抗凝剂[5]。

1.3 治疗方法

对照组患者单纯给予rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，德国，注册证号S20020034，50 mg/瓶），0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，总剂量的10%通过静脉注射，在1～2 min内注射完毕；其余90%通过输液泵1 h内输注完毕。溶栓治疗后24 h患者口服氯吡格雷，75 mg/次，1次/d，共7 d。同时控制血压，给予降颅压及调节电解质紊乱等对症支持治疗，疗程14 d。试验组患者在对照组基础上采用依达拉奉注射液（福建天泉药业股份有限公司，国药准字H20110090，10 ml：15 mg）治疗，在溶栓治疗同时静脉输注依达拉奉注射液，30 mg/次，2次/d，疗程14 d。

1.4 临床评价

1）神经功能缺损：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对两组患者治疗前后神经功能缺损情况进行评估，该量表共15项，0分提示患者神经功能无缺损，0～1分提示轻度缺损，2～9分提示中度缺损，≥10分提示重度缺损。2）炎症介质：于治疗前和治疗14 d后抽取患者空腹静脉血4 ml，检测超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-1β（IL-1β）。3）氧化应激指标：包括丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）。4）临床疗效：临床治愈：NIHSS评分较治疗前减少 90%以上；显效：NIHSS评分较治疗前减少 45%～90%；有效：NIHSS评分较治疗前减少 17%～44%；无效：NIHSS评分较治疗前减少17%以下；恶化：NIHSS评分较治疗前增加17%以上；死亡。治疗有效率（%）=（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。5）观察两组患者治疗期间并发症发生情况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组炎症介质水平比较

治疗后，试验组患者TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者炎症介质水平比较(±s)

表1 两组患者炎症介质水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 TNF-α(pg/ml) hs-CRP(mg/L) IL-1β(pg/ml)对照组 44治疗前 37.93±5.24 13.06±3.24 62.64±14.37治疗后 30.28±3.47a 9.23±1.78a 32.63±7.53a试验组 44治疗前 36.17±6.18 12.75±3.41 60.82±12.72治疗后 23.25±3.51ab 7.42±1.33ab 27.37±6.25ab

2.2 两组氧化应激反应水平比较

治疗后，试验组患者MDA水平明显低于对照组患，SOD、GSH-Px水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者氧化应激反应水平比较(±s)

表2 两组患者氧化应激反应水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 MDA(μmol/L) SOD(μmol/L) GSH-Px(U/mg)对照组 44治疗前 9.74±1.57 35.76±3.70 65.54±8.79治疗后 7.38±1.08a 97.35±12.23a 87.66±8.83a试验组 44治疗前 9.25±1.22 36.24±3.34 66.28±7.73治疗后 5.61±0.97ab 126.78±18.24ab 94.37±9.58ab

2.3 两组NIHSS评分比较

试验组患者治疗前NIHSS评分与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NIHSS评分均显著降低，且试验组NIHSS评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者NIHSS评分比较(分,±s)

表3 两组患者NIHSS评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 44 21.64±7.75 10.61±2.52试验组 44 21.73±7.62 8.83±1.48 t值 0.055 4.036 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组临床疗效比较

试验组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者临床疗效比较

2.5 两组并发症发生情况比较

治疗过程中，对照组患者发生血管再闭塞2例，再灌注损伤2例，颅内出血3例，并发症发生率为15.91%（7/44）；试验组患者发生血管再闭塞2例，再灌注损伤 1例，未见颅内出血，并发症发生率为6.82%（3/44）。试验组患者并发症发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.219，P=0.034）。

3 讨论

脑梗死是有多种因素引起的局部脑组织血液循环障碍，进而导致脑组织出现缺氧、缺血等现象的一组临床综合征。根据发病机制不同，脑梗死在临床上分为脑栓塞、脑血栓以及腔隙性脑梗死多种类型；脑血栓是其中最常见类型，其主要病理机制是动脉粥样硬化引起脑组织血液供应障碍[6]，治疗原则为尽快恢复梗死区脑组织血液循环，减轻脑缺血程度。近年来对于早期脑梗死提倡溶栓治疗。脑梗死血管发生堵塞时，供血中心区的脑组织在1 h坏死，而血管闭塞的周边区域则3～4 h才会出现缺血性脑损伤[7]，因此，目前普遍接受溶栓治疗的时间窗是发病后6 h内。

目前国内临床上最常用的溶栓剂包括尿激酶、链激酶、重组链激酶和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）以及rt-PA。rt-PA是目前临床常用于超早期脑梗死治疗的第2代溶栓药物，其作用与人体内天然rt-PA基本相同，同时对纤维蛋白具有较高亲和力，能够在不激活人体纤溶机制前提下特异性激活脑血栓内的纤溶酶原，具有较强的局部溶栓效果，能够快速恢复患者脑组织供血供氧，缩小脑梗死面积并改善缺血半暗带。但临床研究表明，rt-PA溶栓治疗后患者发生缺血再灌注损伤风险较高，预后效果并不理想[8]。缺血再灌注损伤所引起的炎症反应将加重脑梗死患者脑组织损伤程度，因此超早期脑梗死患者单纯应用rt-PA治疗的效果并不理想。在上述炎症反应过程中，超氧化物、自由基扮演了重要角色，能够激活并增强炎症介质活性，促进人体分泌前列腺素、花生四烯酸、白三烯等物质，进一步加重炎症反应。

依达拉奉是一种新型氧自由基清除剂，可高效穿透血-脑屏障并在脑组织中快速扩散，改善血管内皮细胞损伤，抑制脑细胞凋亡从而减轻神经功能损伤，同时对增加脑组织灌注压具有一定效果，能够预防再灌注损伤。依达拉奉可有效降低氧自由基对神经元的毒性作用，清除氧自由基以及抑制脂质过氧化，与其他氧自由基清除剂比较，该药物分子量较小，亲脂性和水溶性更强，与rt-PA具有协同作用。脑缺血患者在恢复期发生的生理和病理变化非常复杂，即使能够帮助患者恢复脑组织血液供应，仍可能出现继发性脑损伤[9]。因此必须在尽可能短的时间内恢复脑灌注，同时避开因缺血性级联反应导致的继发性脑损伤；自由基是引起再灌注损伤的一个重要因素，通过应用依达拉奉可以有效清除氧自由基，降低再灌注损伤风险，同时可延缓急性期缺血半暗带缺血坏死速度。

临床研究发现，急性脑梗死患者的TNF-α、hs-CRP、IL-1β等炎症介质水平与病情严重程度成正比[10]。氧化应激反应在急性脑梗死病情发生发展中发挥重要作用，梗死脑组织细胞的氧化和抗氧化功能失衡会导致氧自由基大量释放，进一步加重脑损伤程度。

综上所述，超早期脑梗死溶栓治疗联合依达拉奉能有效抑制患者炎症反应和氧化应激反应，减轻神经功能受损程度，提高临床治疗效果，降低并发症发生风险。