桃红四物方配方颗粒与中药饮片治疗偏头痛临床疗效的Meta分析

曹铭晨 任 炜 汪 川 刘海青 陈 潇 丛 岳 荆凡波

中药汤剂是中医临床治疗疾病的重要手段，传统中药汤剂具有严格的煎煮流程和要求，包括煎煮器具、火候控制、煎煮时间及方法等方面，均对临床疗效存在不同程度影响。随着科技发展，传统中药饮片煎煮要求高、耗时长、保存不便等缺点日益突出，中药配方颗粒应运而生。中药配方颗粒是由中药饮片及其辅料经提取、浓缩、干燥、制粒、分装而制成，作为中药饮片的改进，具有调剂方便、用量精准、利于保存、质量稳定等优点。目前尚不能明确复方的临床疗效和化学成分是否受中药单煎、合煎或煎煮方式的影响，医师、药师和患者对于中药配方颗粒的疗效也存在不同看法。因此，本研究通过Meta分析系统评价桃红四物方配方颗粒与中药饮片治疗偏头痛疗效比较的文献，旨在为偏头痛治疗方案的选择提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究资料

桃红四物方配方颗粒与中药饮片治疗偏头痛的随机对照试验（RCT）。

纳入标准：1）RCT；2）试验组为配方颗粒，对照组为饮片汤剂；3）相关疾病的诊断符合《中医病症诊断疗效判定标准》中相关标准；4）采用有效（痊愈、显效、好转）和无效（恶化）作为临床疗效判定标准；5）组间基线均衡性好，具有可比性。

排除标准：1）非RCT研究；2）干预措施为中药配方颗粒（或中药饮片）联合西药治疗；3）重复发表文献；4）未提供原始数据的文献；5）经验总结、个案报道、动物实验、综述等类型文献。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评价治疗有效率（%）=（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。疗效评定标准参照《中医病症诊断疗效判定标准》《中药新药临床研究指导原则》。研究结局指标包括每月发作次数、发作持续时间和疼痛程度（VAS评分）。

1.2.2 检索策略根据国际循证医学中心/Cochrane协作网工作手册标准，采用计算机检索 Pubmed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库，检索时间为从各数据库建库至 2019年4月。中文检索词为“桃红四物方”“中药配方颗粒”“中药免煎颗粒”“偏头痛”；英文检索词为“Taohong Siwu”“free-frying Chinese medicine granules”“migraine”。

1.2.3 资料提取由两名研究员阅读文献，按照纳入及排除标准独立筛选文献和提取资料，为减少选择偏倚应用盲法隐去对资料提取者可能产生影响的因素。若遇分歧通过讨论解决，必要时由第三方判定。提取纳入文献的基本信息，包括第一作者姓名、发表时间、试验组与对照组的样本量、病程、结局指标等。

1.2.4 质量评价纳入研究的方法学质量评价应用Cochrane系统协作网风险偏倚工具，由两名研究员分别从序列的产生、分配隐藏、盲法、对结局评价者是否施盲、不完全结局数据是否被处理、是否存在选择性报告、是否存在其他偏倚7个方面进行评估。

1.3 统计学分析

应用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。分类变量用比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（CI）表示效应量。首先采用χ2检验对纳入研究的结果进行异质性分析，用I2对异质性的大小进行定量估计。若P≥0.1，I2＜50%，证明各研究间异质性较好，应用固定效应模型（fixed effects model,FEM）；反之则存在异质性，分析来源并排除明显临床异质性后，应用随机效应模型（randomized effects model, REM）。采用倒漏斗图分析纳入临床研究资料的分布形态，判断是否存在潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初始检索文献共计1 235篇，仔细阅读文献题目和摘要，利用Endnote软件剔除重复文献剩余158篇；将个案报道、非 RCT、非偏头痛患者临床研究等文献排除，在经过初步筛选后，剩余37篇相关文献；对全文进行阅读整理，剔除诊断标准缺失、随机方法错误、疗效评价标准不符合、联合用药以及组间不均衡的文献，结果符合选取标准的文献有14篇[1-14]。本研究共纳入1 147例患者，其中562例患者为试验组，585例为对照组。两组患者年龄、性别、病情病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。见表1。

2.2 方法学质量评价结果

根据纳入和排除标准最终纳入14篇文献[8-15]，共计1 147例偏头痛患者。大部分文献（10篇）只提到随机化但未报告具体的随机方案，其中 4项研究描述了具体的随机分组方法，3项研究采用随机数字法[3,10-11]，1项研究采用抽签分组法[5]。14项研究均未对结局进行选择性报告，均评定为低风险偏倚。有 4项研究对不完全结局数据进行了恰当处理，其余10项研究均没有失访患者，均评定为低风险偏倚。纳入研究的风险偏倚评估见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组有效率比较对纳入研究的 14篇 RCT（n=1147）绘制 Meta 分析森林图（图 3），共报告了观察组（中药配方颗粒）582例，对照组（中药饮片）565 例，阳性结果分别为552例和509例，阳性率分别为 94.8%和 87.4%。异质性检验χ2=4.62（P=0.98，I2=0%），提示纳入研究的文献同质性较好，合并效应量OR采用固定效应模型，结果Z=3.04（P=0.002），OR合并=2.04，其 95%CI为[1.29，3.24]，组间差异有统计学意义，提示配方颗粒的临床有效率优于传统饮片。绘制14篇RCT的治疗有效率的倒漏斗图（图 4），图形两侧对称性差，提示纳入研究的文献可能存在发表偏倚。

2.3.2 两组发作频率比较纳入研究中有12项研究[4,8,10-12,15,18]报道了偏头痛的发作频率，共包括996例患者，但研究间的异质性较大（I2=91%，P＜0.00001），采用随机效应模型进行Meta分析。如图5所示，配方颗粒组患者的偏头痛发作频率与中药饮片组比较（MD=－0.72，95%CI：－1.55～0.11），差异无统计学意义（P=0.09）。

2.3.3 两组持续时间比较纳入研究中有12项研究[4,8,10-12,15,18]报道了偏头痛发作的持续时间，共包括996例患者，研究间异质性较大（I2=64%，P=0.00001），应用随机效应模型。如图6所示，在降低患者偏头痛发作的持续时间方面，中药配方颗粒优于中药饮片（MD=－0.27，95%CI：－0.48～－0.06），差异有统计学意义（P=0.01）。

2.3.4 两组疼痛程度比较纳入研究中有12项研究[4,8,10-12,15,18]报道了偏头痛的疼痛程度（VAS评分），共包括996例患者，但研究间的异质性较大（I2=94%，P＜0.00001），故采用随机效应模型进行Meta分析。如图 7所示，中药配方颗粒改善偏头痛患者的疼痛程度与中药饮片组相似（MD=－0.27，95%CI：－0.59～0.04），差异无统计学意义（P=0.09）。

3 讨论

偏头痛是常见的神经内科疾病，多表现为单侧或两侧头痛反复发作，可能伴有恶心、头晕、失眠等症状，属多发性慢性疾病，目前关于偏头痛的发生机制尚未完全明确，普遍认为与神经血管功能失调有关[2]。中医理论认为偏头痛属“头风”范畴，其病因在于肝气郁滞，血瘀气滞，临床治疗以活血行气为主要原则。桃红四物方由熟地黄、川芎、柴胡、天麻、红花、地龙、威灵仙、当归、桃仁、白芍组成，具有活血补血化瘀、调血行血功效，已广泛应用于偏头痛的治疗中[3]。

图2 纳入研究的风险偏倚评估图

图3 两组患者治疗总有效率的 Meta 分析森林图

中药配方颗粒在保证传统中医理论中君臣佐使和辨证论治的基础上，改善传统饮片汤剂煎熬费时、服用不便等缺点，其与传统饮片的临床疗效对比也是其是否具有核心竞争力的关键，日益成为研究的热点问题。目前尚未有桃红四物方配方颗粒和中药饮片对偏头痛临床疗效研究的循证医学证据。本研究对桃红四物方的中药配方颗粒与中药饮片治疗偏头痛的临床试验进行Meta 分析，结果初步表明桃红四物方在治疗偏头痛上，配方颗粒的治疗有效率优于传统饮片汤剂，且在降低偏头痛发作的持续时间上具有显著优势，而在降低偏头痛发作频率和疼痛程度上与中药饮片比较差异无统计学意义。

图4 纳入研究的治疗有效率的倒漏斗图

图5 两组患者偏头痛发作频率的Meta分析森林图

图7 两组患者疼痛程度的Meta分析森林图

但本系统评价中选取的文献存在发表偏倚，可能与阴性结果不易发表存在一定的关系。本课题纳入研究的试验仅仅提到采用随机分组，但没有对随机方法、随机化隐藏等做出具体描述，因此不能正确评判随机方法的合适性；未提及盲法设置；此外，纳入的研究均为国内文献，样本量少，方法学质量低。以上因素不同程度地影响Meta分析结论的可靠性，因此需要开展多中心、大样本的随机对照试验。