低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症45例临床观察

刘娟娟

晋煤集团总医院产科，山西省晋城市 048006

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是一种发生于妊娠中晚期的特发性疾病，以皮肤瘙痒和黄疸为主要症状，伴胆汁酸及肝酶等生化指标异常，人群发病率在0.8%～12.5%之间，不同地域及种族之间差异巨大[1]，病因及发病机制仍未全部明确，目前研究多认为与雌激素升高、遗传因素、微量元素硒相对缺乏、抗心磷脂抗体增加等免疫因素有关。ICP对产妇影响较小，分娩后短时间内皮肤瘙痒症状即可消失、肝功能指标恢复正常，极少遗留肝脏相关后遗症；但其可使围产儿病率及病死率增加，导致羊水胎粪污染、胎儿宫内窘迫、早产乃至死胎和死产发生，近年来临床上发现其与一部分新生儿颅内出血和神经系统后遗症亦有密切的联系[2]，被列为高危妊娠范畴。研究显示，与正常孕妇比较，ICP孕妇的血浆肝素水平明显减低而纤维蛋白原显著升高，使肝素用于ICP的治疗逐渐进入临床视野。为此我院进行了低分子肝素治疗ICP的临床效果观察，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本文观察对象为我院2016年5月—2018年5月收治的妊娠期肝内胆汁淤积症患者90例，诊断均符合《妇产科学》中的相应诊断标准[3]，身体状况良好，无明显的呕吐及其他妊娠期并发症；排除有肝胆等消化道疾病史者，伴糖尿病、皮肤病、全身感染性疾病者，有肝素使用禁忌证、凝血功能异常者。采用随机数字表将患者分为两组，各45例。常规组年龄21～32岁，平均年龄(26.58±2.42)岁，入院时孕周24～35周，平均孕周(32.27±2.08)周，初产妇33例、经产妇12例；肝素组年龄22～30岁，平均年龄(25.75±2.80)岁，入院时孕周23～37周，平均孕周(33.48±2.53)周，初产妇35例、经产妇10例。两组包括年龄、孕周、产史在内的一般资料均衡性良好，可进行对比。

1.2 治疗方法 常规组给予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰，意大利雅培Hospira S.P.A，国药准字H20090409)1.0g，门冬氨酸钾镁注射液(瑞阳制药有限公司，国药准字H20065112)20ml，注射用还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰，重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20067129)1.2g，茵栀黄注射液(石家庄神威药业有限公司，国药准字Z13020772)，1次/d，静脉滴注，同时辅以能量合剂，10d为1个疗程。肝素组在常规组的基础上加用低分子量肝素钙注射液(河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910)5 000IU皮下注射，1次/d，10d为1个疗程，治疗期间监测凝血指标，如发现皮肤淤点、淤斑及牙龈出血等出血倾向则予以减量或立即停药处理。

1.3 观察指标 治疗前、后采用Ribalta制定的标准评估患者的瘙痒症状，其采用5级评分法，将无瘙痒，偶有瘙痒，无症状波动的间歇瘙痒，有症状波动的间歇瘙痒，昼夜持续瘙痒分别赋予0～4分，得分越高表示瘙痒程度越重。治疗前、后抽取空腹静脉血以全自动生化分析仪检测血清总胆汁酸(TBA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)。观察两组产时出血量、新生儿体重、早产、剖宫产、羊水Ⅲ度粪染、新生儿窒息(1min Apgar评分<7分)发生率。

2 结果

2.1 两组治疗前、后瘙痒症状评分比较 治疗前两组瘙痒症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后相较于治疗前均显著降低，且肝素组低于常规组，差异有统计学意义(P<0.01)。 见表1。

表1 两组治疗前、后瘙痒症状评分比较

2.2 两组治疗前、后肝功能指标比较 治疗前两组TBA、ALT、AST比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后上述各指标相较于治疗前均显著降低，且肝素组低于常规组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前、后肝功能指标比较

注：常规组治疗后与治疗前比较，at=10.732，P=0.000；bt=8.880，P=0.000；ct=7.406，P=0.000。肝素组治疗后与治疗前比较，dt=15.579，P=0.000；et=22.661，P=0.000；ft=16.080，P=0.000。

2.3 两组妊娠结局比较 常规组产时平均出血量为(237.85±48.20)ml，新生儿平均体重为(3.18±0.30)kg，肝素组分别为(244.37±51.66)ml、(3.24±0.26)kg，两组比较无统计学差异(t出血量=0.619，P出血量=0.538；t新生儿体重=1.014，P新生儿体重=0.313)。两组剖宫产率比较差异无统计学意义(P>0.05)，肝素组早产、羊水Ⅲ度粪染、新生儿窒息发生率均低于常规组(P<0.05)，见表3。

表3 两组早产、剖宫产、羊水Ⅲ度粪染、新生儿窒息发生率比较 [n(%)]

3 讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症的病理机制为肝小叶区胆栓堵塞致胆汁无法完成正常的肝肠循环，使胆红素、胆汁酸、酶类等物质潴留，引起皮肤瘙痒和/或黄疸及肝功能指标升高，而其中TBA增加是导致围产儿不良结局最主要的因素，其主要在以下几个方面产生影响[4-5]：(1)高浓度胆汁酸可使胎盘分泌血管内皮生长因子(VGEF)减少，致血管密度和通透性下降、胎盘储氧能力降低，当宫缩刺激或感染时可发生胎儿窘迫甚至胎死宫内。(2)高浓度的胆汁酸经胎盘进入胎儿体内后阻碍三磷酸腺苷(ATP)生成，使胎儿肝脏及肾上腺功能减退，致血流动力学异常，早期可引起胎儿宫内发育迟缓，孕期较晚时导致早产甚至死胎、死产等严重后果。(3)高水平的TBA可加快前列腺素释放，使胎儿类固醇代谢受到影响，大量雌二醇堆积，诱发早产。(4)TBA增高易诱发胎盘毛细血管痉挛，致胎儿发生急性缺氧，同时其心肌细胞毒性作用可使胎儿心脏收缩功能障碍，心律失常导致宫内猝死发生。

相对于普通肝素，低分子肝素的分子量较低(平均4 000～6 000kDa)，在体内更不易被灭活，使得其在半衰期延长、生物利用度增高的同时出血副作用显著降低；且其无法通过胎盘屏障，不会对胎儿产生毒性和致畸作用，也不能经乳汁分泌，可安全用于孕产妇的疾病治疗。本文加用低分子肝素的肝素组患者治疗后在瘙痒症状评分、TBA、ALT、AST下降幅度及早产、羊水Ⅲ度粪染、新生儿窒息发生率方面，均显著优于仅采用常规治疗的常规组(P<0.01或0.05)，分析其可能原因为：补充因肝素酶增高导致的内源性肝素不足，拮抗血液高凝状态；改善肝脏微循环，消除肝细胞炎性反应，减少肝酶释放，降低胆汁酸堆积；缓解淤胆，促进胆汁肝肠循环恢复，改善维生素吸收及分泌凝血因子的能力；有效降低胆汁黏稠度，加快其流通，促进胆栓的溶解及排泄，降低胆红素；阻断抗原—抗体免疫反应，减轻抗心磷脂抗体增高引起的肝细胞损害，改善肝功能[6]。ICP孕妇无论早产或足月，均应以剖宫产分娩为宜，经阴道分娩可加重胎儿缺氧，所以本文两组剖宫产率比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组新生儿体重及产时出血量差异无统计学意义(P>0.05)，证明低分子肝素并未增加产时出血风险，在使用上是安全的。

综上所述，在常规用药的基础上加用低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，可进一步改善患者的肝功能指标和瘙痒症状，提高围产儿结局，且安全性较高，值得深入研究并推广应用。