达格列净治疗2型糖尿病肾病患者的临床疗效观察

张倩倩 叶启宝 陈 丽 马维青

安徽省合肥市第一人民医院内分泌科 230000

目前，糖尿病患病率逐年增多[1]，有研究表明，在2型糖尿病患者中，有30%的患者合并有糖尿病肾病，糖尿病肾病导致的肾衰竭是糖尿病患者死亡的重要病因[2]。钠—葡萄糖协同转运蛋白2(Soudium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂是近年来较新型的降糖药，它通过抑制SGLT-2阻断肾脏近曲小管重吸收葡萄糖，从而导致多余的葡萄糖从尿液中排泄，最终达到降糖效果[3]。其中，达格列净作为SGLT-2的代表药物，目前已应用于我国临床，本文着重于研究达格列净在2型糖尿病肾病患者中的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年9月—2019年2月于我科住院的2型糖尿病患者60例，均明确诊断为糖尿病肾病[4]，且使用胰岛素联合2种或2种以上口服降糖药物血糖仍然控制不佳的患者，入选时均排除既往有糖尿病酮症酸中毒病史，反复尿路感染病史，肝功能超过正常上限值2倍，肌酐清除率<60ml/min的2型糖尿病患者，将入选的患者随机单盲分为对照组和观察组，各30例。其中对照组男16例，女14例，年龄(56.90±8.64)岁，糖尿病病程(7.33±6.08)年；观察组男13例，女17例，年龄(53.93±8.21)岁，糖尿病病程(7.23±5.56)年。两组患者的年龄及糖尿病病程之间差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 两组患者均使用胰岛素联合二甲双胍缓释片及阿卡波糖片降糖治疗，血糖控制仍欠佳，在此治疗基础上，观察组加用达格列净片(阿斯利康制药有限公司提供，规格：10mg/片)口服治疗，1次/d，1片/次，对照组加用安慰剂(阿斯利康制药有限公司提供)，口服治疗，1次/d，1片/次，共治疗12周。

1.3 评价指标 所有研究对象，均在治疗前后测量身高、体重、计算体质指数(BMI)，空腹8h后，于清晨安静平卧状态下静脉采血，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹静脉血糖(FBG)，放射免疫法测定空腹C肽及餐后2h C肽，高效液相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)，日本日立公司HITACHI 7600全自动生化分析仪测定血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)，双缩脲法测定24h尿蛋白定量等指标。

2 结果

2.1 两组一般资料及临床指标的比较 (1)干预前两组比较：两组患者的体重、BMI、FBG、HbA1c、空腹C肽、餐后2h C肽、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、UA、24h尿蛋白定量差异无统计学意义(P>0.05)；(2)干预前后组内比较：对照组治疗前后，患者的上述指标均无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后患者的体重、BMI、FBG、HbA1c、Scr、UA、24h尿蛋白定量较治疗前均下降，空腹C肽、餐后2h C肽较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而TG、TC、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)；(3)干预后组间比较：观察组患者的体重、BMI、FBG、HbA1c、Scr、UA、24h尿蛋白定量较对照组均下降，空腹C肽较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而干预后两组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、餐后2h C肽差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和临床指标的比较

注：与同组治疗前比较：*P<0.05，与对照组同期比较：#P<0.05。

2.2 两组不良反应比较 两组均未发生糖尿病酮症酸中毒、急性肾损伤、严重尿路感染、生殖系统感染等不良反应。

3 讨论

糖尿病肾病作为糖尿病微血管并发症之一，严重危害人类健康，糖尿病肾病早期呈现高灌注、高滤过状态，随着病情进展，肾脏基底膜增厚，尿白蛋白排泄率间歇性升高，肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样病变，从而出现微量白蛋白尿，当微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿后，肾小球滤过率可持续性下降，最终肾小球硬化，发展为尿毒症，需要透析治疗，患者生活质量大幅度下降，目前有临床依据的可以减少蛋白尿，延缓肾脏病进展的药物为血管紧张素转换酶抑制/血管紧张素受体拮抗剂类药物，而SGLT-2抑制剂作为近年来的新型降糖药物，其对患者带来的益处逐渐成为研究的热点，它通过抑制肾小管钠—葡萄糖共转运蛋白2受体的表达，促进葡萄糖从尿中排泄，从而达到降糖作用，本研究通过观察使用达格列净治疗糖尿病肾病患者的临床疗效，从而探讨达格列净对糖尿病肾病患者能否起到肾脏保护作用。

本研究发现，在2型糖尿病肾病患者中，使用达格列净治疗后，其血Scr、UA、24h尿蛋白定量均较治疗前明显下降，对糖尿病肾病患者的肾脏起到了一定的保护作用，其肾脏的保护机制可能有：(1)改善糖尿病肾病早期的高滤过状态：在糖尿病肾病早期时，钠—葡萄糖协同转运系列蛋白(Soudium-dependent glucose transporters，SGLTs)可增加肾脏近曲小管的Na+及液体的重吸收，此种重吸收可通过减少致密斑上的Na-Cl-K的浓度，以及增加球管反馈引起的肾小球滤过率，从而导致肾小球的高滤过状态[5]。有研究表明，SGLT-2抑制剂可改善肾小球的高滤过，减少尿蛋白以及一些炎症因子在肾脏的表达[6]，从而起到保护肾脏的作用。(2)降低血尿酸水平：在2型糖尿病患者中，有30%的患者合并有高尿酸血症[7]，且在糖尿病肾病患者中，随着肾小球滤过率的下降，尿酸的排泄减少，高尿酸血症的患病率更多，而尿酸与糖尿病血管并发症特别是糖尿病肾病的发展有着密切的联系[7]，高尿酸血症会增加糖尿病患者的尿蛋白，加速肾小球滤过率的下降，从而缩短了糖尿病肾病进展为终末期肾病的进程[7]。有研究表明，SGLT-2抑制剂可以通过增加尿酸的排泄率从而降低UA水平，其中机制为肾脏上表达一种可以同时转运尿酸和葡萄糖的转运体——GLUT9，它是促葡萄糖转运蛋白家族中的一员，GLUT9有两种异构体，这两种异构体仅表现在氮端的不同，1型GLUT9位于肾脏基底外侧膜，对尿酸的重吸收至关重要，2型GLUT9位于肾脏顶端膜，参与尿糖和尿酸的交换，SGLT-2抑制剂可增加肾小管中葡萄糖的浓度，高浓度的葡萄糖激活位于肾近端小管上的2型GLUT9，促使葡萄糖向细胞内转运以及促进尿酸的排泄，同时激活肾集合管上的2型GLUT9抑制尿酸的重吸收，最终引起UA的下降[8]。(3)抑制肾脏肾素血管紧张素醛固酮(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS)系统：RAAS系统是导致2型糖尿病肾病发病的重要机制之一。肾脏RAAS的局部激活被认为是糖尿病肾病发病的基础[9]，临床前研究表明，糖尿病患者肾内RAAS基因被不恰当的激活，导致近端肾小管细胞、系膜细胞和足细胞中的血管紧张素Ⅱ过表达，血管紧张素Ⅱ是导致肾血管细胞氧化应激的重要因子，RAAS基因在肾纤维化和终末期肾病中的发展发挥了重要的作用[10]。达格列净可抑制肾脏RAAS系统的活化，降低氧化应激的产生，减少肾脏炎症细胞的浸润，减轻系膜基质的扩张和间质纤维化，从而对糖尿病肾病起到治疗作用[11]。

另外，在本研究中，笔者还发现经过达格列净治疗后，患者的体重、BMI、FBG、HbA1c均明显下降，胰岛功能明显改善。有研究表明，早期体重减轻的部分原因可能是达格列净引起的轻度渗透性利尿。随着治疗时间的延长，体重的逐渐下降与脂肪量的减少是一致的，这可能是由于体内的能量通过尿液中的葡萄糖而排泄出去[12]。另外，SGLT-2抑制剂可改善胰岛功能，Shimo N等人使用恩格列净治疗糖尿病小鼠，发现特异性胰腺β细胞胰岛素转录因子Pdx 1和Mafa的基因表达水平及其潜在靶点胰岛素1、Slc2a2和Glp1r均高于空白对照组[13]，本研究中也证明了使用达格列净后患者的空腹C肽及餐后2h C肽均有所升高，患者的胰岛功能得到改善。

综上所述，SGLT-2不仅可以有效控制糖尿病患者的高血糖，而且可能是预防和改善2型糖尿病肾病的一种有前景的治疗手段。未来，需要更多的基础研究及临床研究来明确SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病肾病的药理机制。