三伏贴治疗过敏性鼻炎疗效的系统性评价和Meta 分析*

李文婷，芮轶群，吕 阳，张金兰，陈燕清

（山西中医药大学，山西 太原030024）

过敏性鼻炎[1]（allergic rhinitis，AR）是常见的慢性呼吸系统疾病之一，随着社会经济的发展和物质生活水平的不断进步，世界范围内AR 的发病率逐年升高。全球AR 的患病率大约为10%～25%，人数超过近5 亿[2]。国内相关调查研究显示，我国过敏性鼻炎的患病率为11%[3]。因此如何减轻AR 的发生与发展是我国医疗中一个非常严峻的任务，目前西医传统治疗AR 多使用糖皮质激素、抗组胺药物等。2015 年发布的美国《过敏性鼻炎临床实践指南》[4]把糖皮质激素治疗AR 作为首选药物，但糖皮质激素治疗AR 仍然存在鼻出血、免疫力下降导致病毒细菌感染等副作用[5]。而三伏贴是中医治疗AR 的有效方法，能够明显改善患者的生活质量，降低复发率[6]，具有较高的临床应用价值。本研究采用系统评价方法，检索中英文公开发表的三伏天穴位贴敷治疗AR 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，对纳入的RCT 研究资料进行Meta 分析，比较和评价三伏天穴位贴敷治疗AR 患者的有效性，为其临床应用提供参考依据。

1 纳入与排除标准

1.1 纳入标准 （1）各研究中研究对象均符合国内认可的AR 临床诊断标准，患者性别不限、年龄不限，病程、病例来源不限。（2）干预措施：治疗组采用单纯三伏贴或结合西药、针灸等干预措施，对照组为西药、针灸、穴位注射、穴位埋线、中成药等。（3）疗效指标至少包含以下2 项指标之一：①总有效率=（显效+有效）/干预人数；②《中华医学会耳鼻咽喉科分会.变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案》中AR 的各症状积分。（1997、2004、2009 的指南更新中关于总有效率及症状积分的部分并未有较大改动。）

1.2 排除标准 （1）重复发表及资料不完整的文献；（2）动物实验等文献；（3）诊断标准及疗效标准未明确；（4）研究设计或数据出现明显错误的。

1.3 文献检索 中文数据库以“穴位贴敷、过敏性鼻炎、变应性鼻炎、鼻鼽”为主题词检索CNKI（中国期刊全文数据库）、万方（数字化期刊全文库）、维普（中文科技期刊全文数据库）、CMB（中国生物医学文献数据库）；以“allergic rhinitis”和“acupoint application”检索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science数据库。检索策略根据相应数据库具体调整，均采用主题词与自由词相结合的方式。检索时间均为各数据库2000 年1 月至2018 年12 月。

1.4 文献筛选与偏倚风险评估 文献筛选、质量评价及资料提取均由两位评价人独立进行。首先将所有检索到的文献题录全部导入ENDNOTEX8 中，根据年份及题目排除重复文献，再进一步浏览初步检索到所有文献的题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对初步判定可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，最终筛选出基本符合纳入标准的文献。最后对纳入文献进行资料提取，需要提取的内容主要包括：题目，作者姓名，发表时间，治疗组与对照组的样本量，治疗组干预措施及对照组干预措施，治疗时间，疗效指标等。

在Revman5.3 中使用Cochrane 协作网偏倚评价风险标准对纳入文献进行方法学评价，包括以下6 项指标：（1）随机序列产生方法；（2）分配隐藏；（3）盲法（对研究对象、治疗方案实施者、结局评价者）；（4）结果数据完整性（针对每项结局指标进行完整的描述，是否对减员和从分析中剔除进行陈述）；（5）选择性研究报告结果（对研究者有选择的报告试验结果的可能性进行分析）；（6）其他偏倚来源。由两位评价人进行独立评价，对纳入文献的每项指标给出“是（即低风险偏倚）”“否（即高风险偏倚）”“不清楚（偏倚风险不清楚）”的判定。

在文献筛选、质量评价及资料提取中，对于两位评价人意见不一致的文献，可进行讨论或邀请第三位评价人进行评价来协助解决。对于数据不完整的文献，应尽可能联系作者本人，若仍无获取，应剔除。

1.5 统计学方法 使用Revman5.3 软件进行Meta分析，并使用stata14.0 进行辅助。连续型变量若使用相同标准使用加权均数差（WMD），若使用不同标准则使用标准化均数差（SMD）。二分类变量使用相对危险度（RR）。

（1）对进行本次Meta 的研究进行异质性检验，根据异质性检验结果确定效应模型。设置检验水准α=0.05，若P>0.05，I2＜50%，说明各研究有统计学同质性，应采用固定效应模型；若P≤0.05，I2>50%，说明各研究存在统计学异质性，分析导致异质性的来源，并采用敏感性分析、亚组分析或Meta 回归进行处理，若可以证明合并效应量的结果稳健，则可采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果均采用森林图进行表示。（2）根据Cochrane 评价人手册，对结局指标纳入研究个数大于或等于10 篇的检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索 初步检索到文献1017 篇，其中CNKI292 篇，万方258 篇，维普147 篇，CMB300 篇，外文文献库共检索到20 篇。首先使用endnoteX8 根据年份及题目排除不同数据库的重复文献共612篇，获得395 篇相关文献，再根据纳入排除标准筛选，阅读题目及摘要后筛选出38 篇文献，进一步阅读全文，最终纳入9 篇RCT，治疗组患者440 例，对照组患者431 例。纳入文献一般特征见表1，文献筛选流程见图1。

表1 纳入研究的一般情况

图1 文献筛选流程

2.2 文献偏倚风险评价 见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价图

2.3 总有效率 9 项研究的试验组和对照组报告了三伏贴对AR 患者有效率的影响：6 项[7-12]三伏贴+西药有效率高于西药组，有统计学意义。3 项[13-15]三伏贴+针刺有效率高于三伏贴组，有统计学意义。

2.3.1 总有效率的评判标准 纳入文献中均有总有效率指标，疗效标准：1 项[13]研究使用《中医病证诊断疗效标准》、3 项[8，10，12]研究使用《变应性鼻炎诊断标准和疗效标准（1997 年，海口）》、2 项研究[11，14]使用《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案（2004 年，兰州）》、2 项研究[7，15]《变应性鼻炎诊断和治疗指南（2009 年，武夷山）》，1 项[9]使用《中药新药临床研究指导原则》。其中4 项[7，9，10，12]是单纯三伏贴对比常规西药治疗，2 项[8，11]是三伏贴联合常规西药对比常规西药，3 项[13-15]三伏贴联合针刺对比针刺。

2.3.2 单纯三伏贴对比常规西药 纳入4 项[7，9，10，12]研究，共633 例患者，其中治疗组312 例，对照组321例，异质性检验，显示无明显统计性异质性（P=0.15，I2=44%），采用固定效应模型，合并结果显示，单纯三伏贴总有效率优于常规西药组，可以提高15%的有效率，差异具有统计学意义（RR=1.15，95%CI[1.03，1.27]，P=0.01）。见图3。

2.3.3 三伏贴联合西药对比西药 纳入2 项[8，11]研究，共398 例患者，三伏贴联合常规西药组有200例，常规西药组198 例，异质性检验，显示无明显统计性异质性（P=0.95，I2=0%），采用固定效应模型，合并结果显示，三伏贴联合常规西药组总有效率优于常规西药组，可以提高32%的有效率，差异具有统计学意义（RR=1.32，95%CI[1.17，1.48]，P＜0.00001）。见图4。

图3 单纯三伏贴对比常规西药的总有效率Meta 分析

图4 三伏贴联合常规西药组对比常规西药的总有效率Meta 分析

2.3.4 三伏贴联合对比单纯针刺纳入3 项[13-15]研究共298 例患者，三伏贴联合针刺组有150 例，针刺组148 例，异质性检验，显示无明显统计性异质性（P=0.47，I2=0%），采用固定效应模型，合并结果显示，三伏贴联合针刺总有效率优于单纯针刺，可以提高30%的有效率，差异具有统计学意义（RR=1.30，95%CI[1.17，1.44]，P＜0.00001）。见图5。

2.4 症状积分 9 项研究的试验组和对照组报告了三伏贴对AR 患者有效率的影响：2 项[13，15]三伏贴+针刺症状积分优于三伏贴组，有统计学意义。3 项[7-9]三伏贴组症状积分优于西药组，有统计学意义。

2.4.1 症状积分评判标准 三伏贴联合针刺组对比针刺组中2 项[13，15]有鼻炎症状总积分（TNSS）[16]指标，单纯三伏贴对比西药中有2 项[7，9]有鼻炎症状积分，分别使用《中药新药临床研究指导原则》和《变应性鼻炎诊断和治疗指南（2009 年，武夷山）》。三伏贴联合西药组中有1 项有鼻炎症状积分，使用《变应性鼻炎诊断标准和疗效标准（1997 年，海口）》。

2.4.2 三伏贴联合针刺组对比针刺组 对2 项研究进行Meta 分析，进过异质性检验发现，两者异质性较大（P=0.01，I2=83%），纳入研究较少，难以使用敏感性分析，Meta 回归，亚组分析进行处理故放弃Meta 分析，对两项研究进行一般性统计描述。王英[13]的研究中，TNSS 结果显示试验组与对照组在治疗后的积分差异有统计学意义（P＜0.05），李艳芳[15]的研究中，TNSS 结果提示，试验组与对照组在治疗后的积分差异有统计学意义（P＜0.05）。2 项研究均表示三伏贴联合针刺对于降低TNSS 优于单纯针刺。

2.4.3 单纯三伏贴组对比西药组 2 项研究采用不同标准，尝试标准化均数差（SMD）进行合并，通过异质性检验，两者异质性较大（P=0.003，I2=98%），难以处理，放弃Meta 分析，使用一般性统计描述。陈青海[7]的研究中，结果提示鼻炎各症状积分在试验组与对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。王江[9]的研究中，结果提示鼻炎各症状积分在试验组与对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。2 项研究均表示单纯三伏贴各症状积分优于西药组。

2.5 不良反应 所纳入9 项研究中仅1 项[9]有记录不良反应：在王江[9]的研究中对照组50 例中出现3 例轻微鼻出血，2 例药物依赖，4 例鼻腔干燥，2 例鼻中隔穿孔，不良反应率22%，治疗组患者则仅仅出现1例皮肤过敏，不良反应率2%，对照组的不良反应发生率明显高于治疗组患者，差异具有统计学意义。

3 讨论

3.1 疗效分析 穴位敷贴疗法[17]是在中医辨证论治的理论基础上，结合中医“治未病”思想，选择相应的腧穴，将具有刺激作用的中药贴敷于穴位或患部，使局部充血、发热，甚至起泡，借助药物对穴位的刺激，激发经络调整气血，从而达到预防和治疗疾病的目的。本次Meta 分析结果显示：单纯三伏贴在有效率方面，优于常规西药治疗；三伏贴联合常规西药治疗在有效率方面优于常规西药；三伏贴联合针刺在有效率方面优于单纯针刺。在症状积分方面，研究涉及较少，尝试进行Meta 分析，异质性较大，仅做一般统计描述，大部分研究表明治疗组的症状积分降低程度大于对照组，对其持肯定态度。

3.2 本次系统性评价的局限性 综上所述，三伏贴对AR 存在一定疗效。但由于三伏贴的用药及选穴复杂性，易造成较大的偏倚，因此只能从整体上大致证明三伏贴的有效性，通过何种途径发挥作用仍需具体研究[18]。此外，由于纳入的文献数量少且质量较差，无法确定结果是否稳健，具体分析如下：

（1）纳入文献方面：由于国内外关于三伏贴治疗AR 的研究较少，因此，本次纳入文献均为国内文献，且符合纳入标准的文献较少，质量也普遍不高。（2）在操作层面，将不同治疗时间（一年、连续两年、连续三年）视为等同，将不同西药对照（H1 受体拮抗剂、糖皮质激素等）视为一个“整体”，未展开比较。（3）本次系统评价纳入研究关于不良反应的资料不足，无法进行安全性评价。

以上局限导致本次结果应用受到限制。

3.3 展望 系统性评价[19]是应用明确的方法查找、筛选和严格评价相关研究，从现有的研究中提取数据并使用合理的统计学方法进行合并数据，得出综合性结论。纳入研究的质量决定着系统性评价的质量，随着高质量研究的不断产生，系统性评价的结论也会不断变化。由于穴位贴敷及其联合疗法具有复杂性，只能从宏观的角度大致判断其有效性，还需进一步研究证实[20]。本次研究发现，大多数临床研究对随机序列产生、分配、盲法、随访等并不重视，诊断及疗效标准常不统一，研究质量普遍不高。在以后三伏贴治疗AR 的RCT 中，应作出以下改变：（1）制定出完善、统一的诊疗标准，以产生更多高质量的RCT 研究，才能为临床诊疗提供更好的证据；（2）多数研究在疗效方面都持肯定态度，但在以后的研究中仍需多中心、大样本的随机对照实验进一步明确该疗法的疗效。