“迷你大脑”展示出类似婴儿的脑活动

编译 毛毛熊

从细胞最初被发现至今已有350多年了，但是从很多方面来讲，细胞仍然是个谜。随着显微镜技术的不断进步，研究人员逐渐揭开了细胞的秘密。

整个大脑中的全部神经元细胞是一个群体，尽管单个神经元细胞都可以单独接收、处理并传递信息，但在神经细胞的传导过程中，电压的变化只有在神经元的震荡活动融合在一起时才有意义。这就好比一个管弦乐队，每个神经元所奏出的音符都很重要，但只有当他们以特定的方式同步时，这些单个音符才能够合奏出交响乐。

通过对动物的研究，科学家早就发现，即便是处在发育期的大脑，比如说那些仍然在母体子宫中胎儿的大脑，在它们发育成熟的过程中也会逐渐产生神经震荡。一些基因突变会破坏这种神经震荡的同步性，导致每个神经元传递的信号步调摇摆不定，这会导致个体神经系统发育出现问题，如自闭症、癫痫或者精神分裂症。然而，目前这些结论仅仅是来源于实验结果的推测，由于种种原因，我们尚不能够对处在发育过程中的胎儿大脑进行检测。

是否有可替代的方案开展相关的研究工作呢？

近期，一项由加州大学圣地亚哥分校和哈佛大学开展的合作研究项目找到了一种解决方案，不过，其意义在科学突破和完全令人不安之间摇摆不定。他们的解决方案是在体外培养迷你大脑——一种由胚胎干细胞或由皮肤和其他成熟细胞转化形成的豌豆大小的组织。这种类脑能够高度模仿人类胎儿大脑的发育过程。但据我们所知，这种器官不具有意识或思考的能力。该团队的研究工作表明，迷你大脑在发育成熟后会形成高度同步化的神经震荡。这种神经震荡并非随机活动形成的震荡波。通过机器学习，该团队将迷你大脑的神经震荡模式与24周的早产儿进行比较，结果发现：尽管测量方式不同（一种直接来自迷你大脑，而早产儿则来自脑电图测试），两者随着时间推移,大脑网络电活动显现的模式却惊人地相似。

迷你大脑在实验室中能够模拟人类的疾病状态越多，我们就越不需要依赖动物模型来破解人类大脑中一些最令人困惑的疾病。该团队希望这种体外培养的器官可以最终取代胎儿脑组织进行研究，但是这在伦理上却具有很大的争议性。

意识逐渐出现？

这个研究团队并不是在培养皿中培养人脑组织。虽然这些迷你大脑主要结构类似于人类大脑皮层，即人类大脑的最外层区域。但与成熟期胎儿的大脑平均尺寸相比，这些迷你大脑小了不少倍。研究人员解释：“这些迷你大脑在功能上远远不及婴儿完整的大脑皮层。”

然而，发表在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上的新文章呼吁科学家在这一领域不要冒进。迷你大脑之所以能够赢得神经发育学科学家的青睐，最主要的原因是它们与人类胎儿大脑惊人地相似。

迷你大脑的横截面，显示了皮层结构的初始化形成过程。图中每种荧光信号都标记着不同类型的脑细胞

目前有很多方法在体外培养这种器官，这些方法多会涉及将皮肤细胞转化为干细胞，然后将干细胞接种在培养皿中让其生长，接下来在旋转的生物反应器中让其进一步发育为成熟的小细胞球。科学家们正探索这种迷你大脑到底能发育到何种程度——就像这项研究中所提到的，可以发育9个月。由于这种组织结构缺乏支持其生长的血管，在没有内部血液供应的情况下，组织的内核细胞最终会枯萎并死亡，从而导致迷你大脑从内向外逐渐死亡。

尽管存在局限性，但是数百项研究共同表明，迷你大脑在基因图谱和细胞组成方面接近于孕中期的胎儿大脑。这种皮层脑，是一种模仿皮层功能的特定组织，甚至开始发育分化出人类大脑中层状的多层结构。迷你大脑中的神经元细胞形成了功能性突触，这样，上游的神经元能够传导信号并激活下游的神经元。一些神经元细胞当暴露在光照的条件下甚至能够产生电信号，这一过程就模仿了简单的视网膜的功能。

到目前为止，尚无科学家证实迷你大脑内部的电信号是否携带信息，它有可能只是随机出现而没有任何意义的信息。然而，2019年7月，日本科学家发表在《细胞·干细胞报道》（Stem Cell Reports）的一篇文章表示，对培养的迷你大脑进行解剖，将一些细胞放入培养皿中让其自发形成神经网络。令科学家们感到震惊的是，该研究团队发现迷你大脑中的神经元能够以人类神经元学习的方式同步他们的活动：一起发出电信号，一起传导电信号，但科学家们尚不知道这种研究结果是否也适用于整体未解剖的迷你大脑。

“舞步”同步

为了一劳永逸地回答这个问题，研究团队开展了一个实验，在64个电极上培养这种迷你大脑，每个电极上都有多个通道。当迷你大脑逐渐发育成熟时，科学家们可以追踪这些迷你大脑的全部电活动，这一过程类似于将脑电图仪接在人体大脑的外部记录脑活动。此外科学家们还使用了一系列工具用于分析电信号中的成熟神经震荡并记录这些过程。

最初的分析证实，迷你大脑具有了能够完成神经震荡的基本组成：兴奋性神经元和抑制性神经元。这两种神经元相互博弈，以控制大脑活动的水平，例如，改变两种神经元细胞的相对激活水平，即可以调整整个大脑网络的活动。

下面就是这个实验最为激动人心的部分：在培养皿中发育的前两个月，尽管迷你大脑的神经元多数时间都处在静态，在零零星星簇状电信号发射过程中，这些神经元逐渐展示出高度同步化和单调的神经网络活动；到了4个月的时候，簇状电信号变成了有节奏的活动，就像起伏的海浪；到了6个月的时候，迷你大脑仍然没有豌豆大，但开始出现电子特征，这表明神经元已经可以实现神经网络中的功能性通信，这也大大减少了他们在大脑活动中的静态时间。

以前没有科学家在活体迷你脑组织上看到这种复杂程度的电活动。研究人员布拉德利·沃泰克博士（Bradley Voytek）说：“起初我们也不敢相信，甚至认为是我们的电极系统出现了故障。”

这些豌豆大小的类脑组织已经有10个月大了

为了进一步深入了解这些信号的含义，该团队转向求助于机器学习。科学家使用来自24～36周龄的早产儿的脑电波模式训练了一个人工智能算法，这个算法能够将早产儿的脑电波与类脑器官中测量收集的脑电波相关联（当然，这种方式获得的数据并非原样还原，因为人类的脑电波是从头骨表面收集的，它并不能够完全反映出所测量收集的大脑活动模式），分析结果显示两者脑电波非常相似。

人工智能算法软件在早产儿和迷你大脑中获取的数据显示两者大脑活动网络具有强烈的一致性——两者的相关性极好，以致预测新生儿月龄的算法软件可以可靠地预测迷你大脑的发育时间。

伦理上的问题

实验结果使得整个团队欣喜若狂，迷你大脑是一种“可行的神经科学研究模型”，这一成果为研究人类早期神经系统发育中脑部疾患的发病机制提供了一个有前景的皮层模型，因为目前这一领域缺乏适合的动物模型，数百万人将会因此获益。

这些神经震荡究竟有什么含义目前仍然是一个谜，但是该研究小组并不急于猜测。迷你大脑与人体的大脑结构不同，它并不通过耳朵、鼻子、皮肤等外部传感器来获取数据。所以无论迷你大脑所产生的神经活动是什么，都只能反映出神经元细胞组成了一个“管弦乐队”。

显而易见的是，我们正在越来越接近培养皿中培养的能够模仿复杂和成熟大脑活动的类脑组织。这并不是说迷你大脑产生了意识，毕竟迷你大脑只有成人大脑的百万分之一。

沃泰克认为，当下的技术手段不足以在体外检测“感觉”。“虽然我的一些同事认为这些体外培养的组织永远不会产生意识，”穆特里说，“但我现在对这一观点持有保留意见。”