抗艾滋病逆转录病毒药物对妊娠妇女和婴幼儿的安全性研究

刘帅凤 葛宪民 沈智勇 邓小娥 吴雨霏

[摘要] 随着抗艾滋病逆转录病毒新药的不断研发，药物的有效性和安全性也在不断改善。然而，妊娠妇女在使用其作为预防母婴传播用药时，孕期的生理学改变影响着药物的吸收、分布、代谢和排泄。妊娠状态下，药物的毒副作用可加重对妊娠妇女和婴幼儿的影响，如何针对性地选择安全有效的药物及用药方案，始终是卫生医学领域的关键课题。

[关键词] 抗艾滋病逆转录病毒药物;预防母婴传播;妊娠妇女;婴幼儿;安全性

[中图分类号] R512.91          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（c）-0045-04

Safety study on anti-HIV retrovirus drugs in pregnant female and infants

LIU Shuaifeng1   GE Xianmin2   SHEN Zhiyong1   DENG Xiao′e3   WU Yufei1

1.AIDS Prevention and Treatment Center， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530028， China; 2.the Administration Office， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530028， China; 3.Department of Physical Examination， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530028， China

[Abstract] With the continuous research and development of new anti-HIV retrovirus drugs， the effectiveness and safety of drugs are also improving. However， when they are used as preventive drugs for prevention of mother-to-child transmission of HIV， the physiological changes during pregnancy affect drug absorption， distribution， metabolism and secretion. The toxicity and side effects of drugs would aggravate the influence on pregnant female and infants. Under such circumstances， how to choose safe and effective drugs has always been a key issue in our field of health medicine.

[Key words] Antiretroviral drugs against HIV; Prevention of mother-to-child transmission; Pregnant female; Infants; Safety

抗艾滋病逆转录病毒（ARV）药物提高了艾滋病患者的治疗效果和生活质量，延长了艾滋病患者的生命，特别是在减少艾滋病新发感染和预防母婴传播（PMTCT）方面做出重大贡献。目前，ARV药物已将PMTCT的发生率降到2%以下，但孕期的生理学改变，药物的毒副作用是否加重对妊娠妇女和婴幼儿的影响，是否影响婴幼儿的身体智力发育，亟待验证。本文依据临床实践及相关研究，综合报道ARV药物对妊娠妇女和婴幼儿的安全性及注意事项。

1 PMTCT的ARV药物方案

ARV药物主要包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶抑制剂（INSTI）、融合抑制剂（FI）等[1]。随着2015年全球推行“90-90-90”艾滋病防治策略，《国家免费艾滋病抗病毒治疗药物手册》[1]推荐，所有感染HIV的孕妇无论其CD4+计数多少或临床分期如何，均应终身维持治疗。孕妇：NRTI+NRTI+NNRTI或NRTI+NRTI+PI;婴儿：不论何种喂养方式，奈韦拉平（NVP）每日1次或齐多夫定（AZT）每日2次，使用4～6周或至母乳喂养停止后1周。由于INSTI等新药上市，《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》[2]推荐，INSTI类药物可用于PMTCT。

2 ARV药物对妊娠妇女和婴幼儿的安全性

2.1 NRTI类药物的安全性

NRTI类药物有AZT、替诺福韦（TDF）、司它夫定（D4T）、阿巴卡韦（ABC）、拉米夫定（3TC）等。主要作用为抑制HIV在体内的增殖，使血浆HIV病毒的RNA水平下降、CD4细胞水平升高。该类药物可通过胎盘，对孕妇和胎儿均有影响，不良反应以贫血、中性粒细胞（NE）减少、乳酸酸性中毒最为常见[3]。

AZT是最早用于PMTCT的药物，可显著降低PMTCT水平[4]，但该药容易使红细胞和血红蛋白（HGB）减少，孕妇发生贫血的概率≥40%[5]，且孕期及产后早期也会出现可逆性NE减少[6]。多项研究发现，孕期服用AZT与新生儿出现贫血、早产、NE减少、高胆红素血症等现象有关[4，7-8]，是影响胎儿心脏重塑、导致功能障碍的直接因素[9]。

TDF属于孕期安全B级药物，能同时抑制乙肝病毒（HBV）的繁殖。世界卫生组织（WHO）推荐，TDF为HIV/HBV孕妇PMTCT的首选药物。研究发现，严重的肾功能损伤主要由TDF引起，当然严重的肾毒性极少发生，但患者出现肾功能不全的比例明显增加[10];与其他ARV药物比较，孕期服用TDF致早产及死胎的概率明显降低，但新生儿死亡率增加[11]。基于孕妇队列的不良妊娠结局研究发现，TDF母亲分娩新生儿早产、低体重和死亡比例与服用AZT相当[12]。但TDF与骨矿化缺陷有关，可导致骨质疏松，需要进一步研究婴儿生长与骨骼影响[8]。

长期服用D4T会出现线粒体毒性、外周神经疾病和脂肪异位症[13]。多项研究报道，与AZT比较，D4T用于产后预防时，贫血等血液学毒性事件发生率更低，新生儿有较好的安全性和耐受性[8，14]。

孕期服用ABC不需要调整剂量[15-16]，但只能用于HLA * B5701阴性者，且需密切观察ABC的超敏反应[8]。研究发现，与服用TDF比较，孕妇服用ABC更易患高血压、肾病，增加高脂血症的发生风险，但可减少贫血的發生风险[17]。孕妇出现贫血或线粒体毒性的症状时可考虑ABC。

与TDF一样，3TC属于孕期安全B级药物，可抑制HBV繁殖，副作用较少，耐受性好，仅少数出现恶心、腹泻的症状。研究发现，孕期的清除率比非孕期快;若婴幼儿未感染HIV，则不需要增加剂量[18]。需要注意的是，服用3TC后应避免使用酒精，定期检查三酰甘油水平，预防胰腺炎的发生。

NRTI药物中3TC属于基本骨干药物，其次是TDF。若孕妇肌酐清除率<60 mL/min时，应避免使用TDF，可选择AZT或ABC或D4T;当孕妇HGB<90 g/L或NE<7.5×108/L时，应避免使用AZT，可选择D4T或ABC;若孕妇出现乳酸中毒或线粒体毒性时，应停止使用D4T。

2.2 NNRTI类药物安全性

常用NNRTI类药物有NVP、依非伟伦（EFV）、利匹韦林（RPV）等。NNRTI类药物的半衰期较长，能够渗透通过机体的不同屏障系统进入如脑脊液、精液和乳液中[3]。主要不良反应包括肝功能异常、皮疹和神经系统损害。

NVP是短程PMTCT的首选药物。临产时使用，阻断效果好。在服用单剂量NVP的妊娠妇女和婴幼儿中没有发现明显的不良反应和药物毒性[3];但长期服用，尤其是CD4水平+T淋巴细胞>250个/μL的妊娠妇女，更容易发生肝功能异常[19]，同时容易产生耐药性，引起皮疹和过敏反应[13]。巴西的一项队列研究发现，新生儿肝功能异常与围生期母体NVP暴露相关[7]。

EFV的母婴阻断效果好，主要不良反应有神经系统损害如眩晕、情绪波动、睡眠障碍、皮疹、肝功能异常以及高脂血症等。早期报道提示，孕早期服用EFV对胎儿有神经系统毒性[20-21];现认为，与其他ARV药物比较，孕期服用EFV，婴儿出生缺陷率降低或无统计学意义[22]。低体重患者或孕妇服用EFV 400 mg/d，可有效减少对孕妇和胎儿不良反应[23-25]。

RPV是孕期安全B级药物，不良反应和EFV相似，但肝毒性和血脂异常的发生率较EFV低，且不会诱导超敏反应性肝损伤[26]，但对于病毒载量高的患者其治疗失败率较高，且容易产生耐药性[27]。RPV联合德罗格韦（DTG）使用，在脂质、骨密度和减少骨重吸收方面具有更好的安全性[28]。

2.3 PI类药物的安全性

常用PI类药物有洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）、奈非那韦（NFV）、茚地那韦（IDV）、沙奎那韦（SQV）、利托那韦（RTV）。PI类药物能够渗透通过机体的不同屏障系统进入如脑脊液、精液和乳液中。不良反应包括高脂血症、糖耐量异常、增加胎儿宫内窘迫及过期产的危险性、肠道功能异常和高胆红素血症。

LPV/r是PMTCT的首选药物，临床经验多，耐药屏障高，安全性较好。与其他ARV药物比较，孕期服用LPV/r，易增加血脂代谢异常、空腹血糖异常的发生风险[19]。高甘油三酯血症是胰腺炎发作的危险因素，当患者出现恶心、呕吐、腹痛或血清脂肪酶升高等提示胰腺炎信号的现象时，应停止服用LPV/r。研究提示，孕期服用LPV/r，婴儿早产（<37周）和出生体重<2500 g的比例较高[29]。由于LPV/r有心脏毒性，故不足14 d的婴儿禁止使用[30]。若已经服用过单一药物如NVP的孕妇，很有可能已经对NNRTI类药物产生耐药性，则应选择LPV/r。

孕期药物动力学改变可能导致PI类药物毒性加大，此时，需调整或降低NFV、IDV、SQV、RTV的使用剂量。由于NFV的吸收效果存在差异，故不建议用于婴儿预防[31]。

2.4 INSTI类药物的安全性

INSTI类药物是新型抗艾滋病的治疗药物，代表药物有拉替拉韦（RAL）、埃替格韦（EVG）、DTG。INSTI类药物具有疗效高、抑制病毒速度快、耐受性好等优点，且安全性较NNRTI类和PI类药物有明显改善，中枢神经系统不良反应发生率明显低于EFV，血脂水平和消化系统的反应明显好于PI类和NRTI类药物[32]。但是，INSTI类药物治疗中断最常见的原因有失眠、头晕、头痛、焦虑等神经精神不良反应[33]。动物实验提示，大剂量RAL影响胚胎发育;但孕妇服用常规剂量的RAL，并没有出现明显的不良反应，安全性和有效性良好[34]。有研究发现，孕早期服用DTG引起神经管畸形的风险升高;但瑞典对2014～2017年36名暴露于DTG的孕妇及其婴儿进行了回顾性分析，发现婴儿未发生严重畸形[35]。由于EVG能诱导病毒DNA产生耐药突变，故不推荐孕妇使用[33]。

3 科学合理地选择母婴阻断药物

早期报道提示，孕早期服用EFV对胎儿有神经系统毒性，但后来研究并未发现，现认为EFV可用于妊娠的各个阶段;NVP肝损害较严重，只可以用于CD4水平+T淋巴细胞<250 个/μL的妊娠妇女;RPV不能用于HIV病毒载量>106 copies/mL和CD4+<200 个/μL的患者;高甘油三酯血症或高胆固醇血症的孕妇慎用LPV/r;妊娠8周内的孕妇不推荐服用DTG，且对有怀孕意愿的女性，选择不含DTG的ARV方案。WHO推荐新生儿预防艾滋病的药物有AZT、3TC、NVP、LPV/r、RAL，但使用剂量还在探索中[36]。

4 总结

尽管在国家层面上，针对感染HIV孕妇的母婴阻断疗法不断改进，但为了减少药物对妊娠妇女和婴儿的毒副作用，还是需要优化现在的用药方案如二联用药或高耐药屏障单药或降低药物剂量，不断探索研究新的ARV药物。根据孕妇的身体情况，合理选择预防用药，阻断艾滋病传播并提高妊娠妇女和儿童健康的安全水平。

[参考文献]

[1]  蔡卫平，陈谐捷，李惠琴，等.国家免费艾滋病抗病毒治疗药物手册[M].4版.北京：人民卫生出版社，2016.

[2]  中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组，中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南（2018版）[J].新发传染病电子杂志，2019，4（2）：65-84.

[3]  Christian Hoffmann，Jurgen K. Rockstroh，Bernd Sebastian Kamps.艾滋病诊疗学[M].张福杰等译.北京：人民卫生出版社，2009.

[4]  Veroniki AA，Antony J，Straus SE，et al. Comparative safety and effectiveness of perinatal antiretroviral therapies for HIV-infected women and their children：systematic review and network meta-analysis including different study designs [J]. PLoS One，2018，13（6）：e0198447.

[5]  陈劲峰，郭文卫，钟活麟.高效抗逆转录病毒治疗对HIV阳性孕妇的影响[J].现代诊断与治疗，2013，24（3）：483-485.

[6]  邓小娥，刘帅凤，于丽，等.抗病毒治疗对于HIV阳性产后妇女血常规的影响[J].右江民族医学院学报，2017，39（2）：107-109.

[7]  Delicio AM，Lajos GJ，Amaral E，et al. Adverse effects in children exposed to maternal HIV and antiretroviral therapy during pregnancy in Brazil：a cohort study [J]. Reprod Health，2018，15（1）：76.

[8]  Smith C，Forster JE，Levin MJ，et al. Serious adverse events are uncommon with combination neonatal antiretroviral prophylaxis：a retrospective case review [J]. PLoS One，2015，10（5）：e0127062.

[9]  García-Otero L，López M，Gómez O，et al. Zidovudine treatment in HIV-infected pregnant women is associated with fetal cardiac remodeling [J]. AIDS，2016，30（9）：1393-1401.

[10]  Sax PE，Callant JE，Klotman PE. Renal safety of tenofovir disoproxil fumarate [J]. Aids Read，2007，17（2）：90-92.

[11]  Nachega JB，Uthman OA，Mofenson LM，et al. Safety of TenofovirDisoproxil Fumarate-Based Antiretroviral Therapy Regimens in Pregnancy for HIV-Infected Women and Their Infants：A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2017，76（1）：1-12.

[12]  Rough K，Seage GR，Williams PL，et al. Birth Outcomes for Pregnant Women with HIV Using Tenofovir-Emtricitabine [J]. N Engl J Med，2018，378（17）：1593-1603.

[13]  刘帅凤，邓小娥，于丽，等.76例经艾滋病母婴阻断治疗的HIV阳性孕妇产后的临床体征和免疫功能變化[J].中国艾滋病性病，2015，21（5）：385-391.

[14]  Singh A，Hemal A，Agarwal S，et al. A prospective study of haematological changes after switching from stavudine to zidovudine-based antiretroviral treatment in HIV-infected children [J]. Int J STD AIDS，2016，27（13）：1145-1152.

[15]  Schalkwijk S，Colbers A，Konopnicki D，et al. The pharmacokinetics of abacavir 600 mg once daily in HIV-1-positive pregnant women [J]. AIDS，2016，30（8）：1239-1244.

[16]  Fauchet F，Treluyer JM，Préta LH，et al. Population pharmacokinetics of abacavir in pregnant women [J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（10）：6287-6289.

[17]  Floridia M，Pinnetti C，Ravizza M，et al. Brief Report：Abacavir/Lamivudine and Tenofovir/Emtricitabine in Pregnant Women With HIV：Laboratory and Clinical Outcomes in an Observational National Study [J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2018，78（1）：99-104.

[18]  Benaboud S，Tréluyer JM，Urien S. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women [J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（2）：776-782.

[19]  Delicio AM，Lajos GJ，Amaral E，et al. Adverse effects of antiretroviral therapy in pregnant women infected with HIV in Brazil from 2000 to 2015：a cohort study [J]. BMC Infect Dis，2018，18（1）：485.

[20]  Sibiude J， Mandelbrot L， Blanche S， et al. Birth defects and ART in the French perinatal cohort， a prospective exhaustive study among 13，124 live births from 1994 to 2010 [J]. CROI，2013：81.

[21]  Watts DH，Huang S，culnane M，et al. Birth defects among a cohortof infants born to HIVinfected women on antiretroviral medication [J]. J Perinat Med，2011，39（2）：163-170.

[22]  Martinez de Tejada B，European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration Study Group. Birth Defects After Exposure to Efavirenz-Based Antiretroviral Therapy at Conception/First Trimester of Pregnancy：A Multicohort Analysis [J]. J Acquir Immune Defic Syndr，2019，80（3）：316-324.

[23]  ENCORE1 Study Group. Efficacy of 400 mg efavirenz versus standard 600 mg dose in HIV-infectedantiretroviral-naive adults （ENCORE1）：A randomised，double-blind，placebo-controlled，non-inferiority trial [J]. Lancet，2014，383（9927）：1474-1482.

[24]  Yang SP，Liu WC，Lee KY，et al. Effectiveness of a reduced dose of efavirenz plus 2 NRTIs as maintenance antiretroviral therapy with the guidance of therapeutic drug monitoring [J]. J Int AIDS Soc，2014，17（4 Suppl 3）：19524.

[25]  Guo F，ChengX，Hsieh E，et al. Prospective plasma efavirenz concentration assessment in Chinese HIV-infected adults enrolled in a large multicentre study [J]. HIV Med，2018. [Epub ahead of print]

[26]  Luther J，Glesby MJ. Dermatologic adverse effects of antiretroviral therapy：recognition and management [J]. Am J Clin Dermatol，2007，8（4）：221-233.

[27]  吴焱.欧盟批准第二种“三合一”抗艾滋病毒药物复合片剂Eviplera [J].上海医药，2012，33（5）：6.

[28]  Capetti AF，Cossu MV，Paladini L，et al. Dolutegravir plus rilpivirine dual therapy in treating HIV-1 infection [J]. Expert Opin Pharmacother，2018，19（1）：65-77.

[29]  Tookey PA，Thorne C，van Wyk J，et al. Maternal and foetal outcomes among 4118 women with HIV infection treated with lopinavir/ritonavir during pregnancy：analysis of population-based surveillance data from the national study of HIV in pregnancy and childhood in the United Kingdom and Ireland [J]. BMC Infect Dis，2016，16：65.

[30]  U.S. Food and Drug Administration. Kaletra （lopinavir/ritonavir） Oral Solution label changes related to toxicity in preterm neonates [J]. Tuberculosis.

[31]  Mirochnick M，Nielsen-Saines K，Pilotto JH，et al. Nelfinavir and Lamivudine pharmacokinetics during the first two weeks of life [J]. Pediatr Infect Dis J，2011，30（9）：769-772.

[32]  郭娜，姜太一，粟斌，等.艾滋病简化抗病毒治疗研究进展[J].中国艾滋病性病，2018，24（7）：749-754.

[33]  洪洲，沈银忠.整合酶抑制剂临床应用专家共识[J].上海预防医学，2018，10：836-843.

[34]  Jaworsky D，Thompson C，Yudin MH，et al. Use of newer an-tiretroviral agents，darunavir and etravirine with or withouttraltegravirin pregnancy：a report of two cases [J]. AntiVir Ther，2010，15（4）：677-680.

[35]  Bornhede R，Soeria-Atmadja S，Westling K，et al. Dolutegravir in pregnancy-effects on HIV-positive women and their infants [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2018， 37（3）：495-500.

[36]  Clarke DF，Penazzato M，Capparelli E，et al. Prevention and treatment of HIV infection in neonates：evidence base for existing WHO dosing recommendations and implementation considerations [J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2018，11（1）：83-93.

（收稿日期：2019-03-20  本文編辑：任   念）