Logistic回归及ROC曲线综合评价卒中后血管性认知功能障碍的预测指标

龚娟芬　何迎春　王志伟

[摘要] 目的 探討不同指标对脑卒中后血管性认知功能障碍（VCI）的预测能力。 方法 采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对106例缺血性脑卒中患者评定神经系统损害程度及早期血管性认知功能障碍，用Logistic逐步回归筛选VCI发生的危险因素，建立预测模型，用ROC曲线评价不同指标对VCI的预测能力及最佳界值。 结果 高糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白与缺血性脑卒中后发生VCI有关（P<0.05）。综合了高糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白的脑卒中后VCI预测模型的曲线下面积（AUC）为0.969，界值为0.57，灵敏度（真阳性率）为85.1%，特异度（真阴性率）为56.4%，阳性似然比和阴性似然比分别为1.95、0.26，阳性预测值为68.9%，阴性预测值为82.4%，一致率为74.5%。预测模型的AUC高于单一指标的AUC。 结论 糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白等资料可以作为脑卒中后VCI发生的预测指标，联合糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白、超敏C反应蛋白的回归模型有助于提高对脑卒中后VCI的预测能力。

[关键词] Logistic回归;ROC曲线;脑卒中;血管性认知功能障碍

[中图分类号] R749.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）25-0094-05

Predictors indexes for comprehensive evaluation of vascular cognitive impairment after stroke by Logistic regression and ROC curve

GONG Juanfen1   HE Yingchun1   WANG Zhiwei2

1.Department of Geriatrics， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China; 2.Department of Encephalopathy， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China

[Abstract] Objective To explore the predictive power of different indicators for post-stroke vascular cognitive impairment（VCI）. Methods The degree of neurological damage and early vascular cognitive dysfunction in 106 patients with ischemic stroke was assessed using the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） and the Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）. Logistic stepwise regression was used to screen the risk factors of VCI， and a predictive model was established. ROC curve was used to evaluate the predictive power and optimal cut-off value of each indicator. Results High glycosylated hemoglobin， low density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， and hypersensitive C-reactive protein were associated with VCI after ischemic stroke （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of the post-stroke VCI prediction model combining hyperglycated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， and hypersensitive C-reactive protein was 0.969， with a cut-off value of 0.57， and the sensitivity（true positive rate） was 85.1%， the specificity （true negative rate） was 56.4%， the positive likelihood ratio and the negative likelihood ratio were 1.95 and 0.26， the positive predictive value was 68.9%， the negative predictive value was 82.4%， and the coincidence rate was 74.5%. The AUC of the prediction model was higher than the AUC of the single indicator. Conclusion Glycated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， high-sensitivity C-reactive protein and other data can be used as predictors of post-stroke VCI. A regression model combining glycosylated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid， and hypersensitive C-reactive protein helps to improve predictive power for post-stroke VCI.

[Key words] Logistic regression; ROC curve; Stroke; Vascular cognitive dysfunction

进入21世纪，随着生产方式的转变及医疗诊断技术的进步，老年人脑血管病的患病率逐年上升，其中脑梗死占脑血管意外总发病率的80%。脑梗死即缺血性脑卒中，是因局部脑组织血液供应障碍，缺血缺氧致脑组织发生缺血性坏死及神经功能障碍或损伤[1，2]。脑卒中后患者认知功能障碍的发生率可达30%，是脑梗死患者最为常见的表现，已成为人类的第四位死亡原因。在血管性痴呆（vascular dementia，VD）发生之前，血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment， VCI）能更早地被发现，其严重影响了患者的生活质量，且对人口老龄化严重的中国带来了沉重的经济负担。卒中后认知功能障碍的影响因素很多，其病因和发病机制很复杂，大量研究资料表明，其与高血压、血脂、年龄、文化程度等多种因素有关，但其确切的机制目前仍尚未完全确定[3]。本研究拟建立脑卒中后认知功能障碍风险相关因素的Logistic回归模型和接受者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve），以对脑卒中后发生VCI的可能性进行综合分析，为后期疾病的预测和治疗提供实验与理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年1月～2017年12月在我院老年病科就诊或住院的150例脑卒中患者为研究对象。采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评定患者神经系统损害程度，其中44例依据美国精神疾病统计和诊断手册（第4版）修订版的痴呆诊断标准被排除研究[4]，最终入选106例，男65例，女41例。根据认知功能测定分为卒中后认知功能障碍组（67例）和无认知功能障碍组（39例）。

1.2 诊断标准

符合1995年第四届全国脑血管病学术会议通过的缺血性脑血管病诊断标准[5]，并依据颅脑CT或MRI影像诊断和临床表现证实。出血性脑卒中包括脑出血、蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中包括各种类型的脑梗死。

1.3 纳入标准

①发病前无认知障碍及其他影响智能的神经精神疾患;②发病前蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分>26分;③汉密尔顿抑郁量表<17分，排除抑郁症。④受试者均自愿参加本研究，所有参与对象或其法定监护人在测试前均签署知情同意书。

1.4 排除标准

符合以下任一条者即视为排除：①入院前即存在认知功能障碍者。②意识障碍。③有感染性、中毒、脑外伤后、颅内占位性病变、代谢营养障碍性疾病等致认知异常者。④合并癫痫、严重心脑血管、肝、肾、造血系统、胃肠疾病者。⑤不能或不愿配合完成MoCA量表检查者。

1.5 资料搜集

1.5.1 一般资料的收集及临床评估  记录入选患者的人口统计学、生活习惯、健康相关等基本信息，包括年龄、性别、文化程度、烟酒与否、身体功能、娱乐体育活动、相关疾病（心血管疾病、癌症、糖尿病、贫血、骨质疏松性关节炎等）、住院情况及能量的摄入等。

1.5.2 血液采集及实验室检测  所有患者入院当天即采血检测，以反映患者入院前真实水平。所有研究对象均空腹抽取静脉血，采用自动生化分析仪检测血红蛋白、血小板、血脂、尿酸、C反应蛋白、血糖、同型半胱氨酸、肌酐、纤维蛋白原、D-二聚体、血清淀粉样蛋白A，采用高效液相法测定糖化血红蛋白，多功能彩超诊断仪测定颈动脉内-中膜厚度。

1.6 VCI评估标准

本研究在脑卒中患者发病30 d后利用MoCA量表快速筛查脑卒中后轻度认知功能异常，内容涉及7个方面，包括视空间与执行功能5分、命名3分、延迟同忆5分、注意6分、语言3分、抽象2分和定向6分，总分30分，其中≤26分为异常，为有认知功能障碍，赋值为1，>26分者为无认知功能障碍，赋值为0[4]。

1.7 统计学方法

应用Microsoft Excel整理數据，采用Stata（Version 12.0 for windows;Stata Corporation，College Station，TX）统计软件进行统计学处理。计数资料比较采用χ2检验;计量资料中服从正态分布者采用均数±标准差（x±s）描述，进行t检验，不服从正态分布者采用中位数（四分位数间距）描述，进行非参数秩和检验。运用多因素Logistic回归分析对有关数据进行统计分析，并用ROC曲线评估Logistic回归模型。P<0.05（双尾）为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 脑卒中后VCI的单因素分析

单因素分析结果显示，认知功能障碍组与无认知功能障碍组在有无房颤方面差异具有统计学意义（P<0.05）。两组糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐、血清淀粉样蛋白A及超敏C反应蛋白比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 非条件Logistic回归分析

根据脑卒中后VCI可能发生影响因素，进行非条件Logistic回归检测，其中因变量赋值为：1=有认知功能障碍，0=无认知功能障碍。根据单因素分析结果，将P<0.05有统计学意义的房颤、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白等7个因素纳入回归模型进行多因素逐步Logistic回归分析，结果显示，高糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白是脑卒中后VCI发生的独立危险因素（P<0.05），见表2。预测模型为P=1/（1+e-z），Z=-41.242+4.052×高糖化血红蛋白+4.448×低密度脂蛋白+0.034×尿酸+0.159×血清淀粉样蛋白+0.277C×反应蛋白。

2.3 ROC曲线评价不同指标对卒中后VCI发生的预测能力

将糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白等相关指标及预测模型作为测量指标纳入影响卒中后VCI发生的向量矩阵中，行ROC曲线分析，选择与最大Youden指数截止点对应的阈值作为VCI发生的预测阈值，见封三图4。结果表明，预测模型的曲线下面积（AUC）最大，为0.969，见表3。预测模型的阈值为0.57，灵敏度、特异度、似然比、一致率和预测值见表4。

表3   不同指标预测卒中后认知功能障碍的AUC

3讨论

本研究初步探讨了脑卒中后血管性认知功能障碍发生的危险因素预测指标。卒中是引起VCI的重要血管性危险因素之一，对预防VCI的关键在于早期识别和控制各种危险因素。然而，由于缺乏对危险因素的定量研究，VCI的诊断标准不准确，部分标准容易受临床医师的主观影响，大多数结果不够客观。因此，本研究探讨卒中后VCI发生的危险因素，建立VCI风险预测模型，并用ROC曲线验证其准确性，使其可以客观、综合、量化地预测病情，更好地认识卒中后VCI与危险因素的关联。

ROC曲线是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标，用构图法准确反映特异性和敏感性之间的相互关系，ROC曲线上每个点反映着对同一信号刺激的感受性[6]。ROC曲线以敏感性为纵坐标，（1-特异性）为横坐标绘制成曲线，曲线下面积（AUC）越大，诊断准确性越高，最靠近坐标图左上方的点表明其诊断价值越大[7]。ROC曲线下的面积值在1.0和0.5之间。AUC在 0.5～0.7时诊断价值较低，AUC在0.7～0.9时诊断价值中等，AUC在0.9以上时诊断价值较高[8]。在ROC曲线上，最靠近坐标图左上方的点，Youden指数最大的切点为敏感性和特异性均较高的临界值[9-10]。

本研究对VCI组与无VCI组患者资料进行比较结果显示，两组患者在有无房颤、糖化血红蛋白（high glycated hemoglobin，HbA1c）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿酸、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）、肌酐及超敏C反应蛋白（sensitivity C reactive protein，CRP）方面差异具有统计学意义（P<0.05）。相当多的研究认为，房颤是卒中后VCI发生的危险因素[11]，本研究在单因素分析时，有无房颤在两组间存在统计学差异，但是经多因素Logistic回归分析后，房颤并非独立风险因素。究其原因，可能与本研究的样本量较小有关。近年来研究显示，肌酐能起到神经保护功能，改善创伤性脑损伤预后，对老年人认知功能障碍具有一定的保护作用[12]。然而，经多元Logistic回归分析结果显示，肌酐并非独立的保护因素。

本研究发现，糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白是脑卒中后VCI发生的独立危险因素。既往研究显示，糖化血红蛋白、糖尿病病史与认知功能障碍有关[13-14]。本研究中HbA1c在两组患者中的差异有统计学意义，与既往研究结果相符。目前认为糖尿病对认知功能障碍的影响考虑糖尿病毒性、血糖变化引起脑血管病变，对神经细胞的直接损伤，以及长期的高胰岛素血症引起脑组织中β-淀粉样物质升高，可与淀粉样纤维结合防止其蛋白水解，并已被建议作为阿尔茨海默病的早期决定性证据[15]。研究认为，脂质代谢紊乱是卒中后VCI发生的危险因素之一，其中又以低密度脂蛋白水平增高影响最大[16]。近年来研究发现，应用降血脂药能够有效地阻止脑小血管病的发生发展，以预防VCI[17]。本研究不仅仅将血脂异常作为独立因素进行研究，同时对多种危险因素进行分析，从而为更好地为找出VCI和其相关危险因素之间的确切关系提供了强有力的论证。

在当前的研究中，观察到血尿酸水平与VCI存在显著相关关系。Schretlen DJ等[18]研究发现VCI患者血尿酸水平增加，而老年人随着血尿酸水平的增高，VCI的发生率也随之增加。Verhaaren BF等[19]的一项横断性研究表明尿酸水平高与脑萎缩及认知功能下降有关。血尿酸在人体内是天然的抗氧化剂，对人体有保护作用。但在一定条件下，尿酸能增厚脂质氧化，诱导不同的亲氧化剂作用于血管内皮细胞，形成氧化特性，成为脑血管病的致病因素[20]。研究亦发现，血清淀粉样蛋白A（SAA）浓度在认知功能障碍患者中明显高于认知正常者[21]。SAA作为一类极为敏感的炎性标记物，在大脑中积聚可导致大脑慢性炎症，影响巨噬细胞与T淋巴细胞的交互作用，参与动脉硬化的发生发展，损耗神经元和损伤脑白质，影响脑梗死急性期定向能力和计算能力[22-23]。基于相似理论的原理，高炎症反应状态可导致认知功能水平的下降[24]，并增加了轻度认知功能损害患者进展为血管性痴呆的风险。血清CRP主要反映体内炎症状态，通过激活补体系统，促进单核细胞聚集，减少一氧化氮的产生及加快血管平滑肌细胞增生和移行，导致内皮功能失调，从而破坏大脑额叶下皮质环的完整性，导致认知障碍[25]。

本研究ROC曲线分析结果显示，模型的AUC为0.969，诊断价值为高水平，预测界值为0.57，灵敏度（真阳性率）为85.1%，特异度（真阴性率）为56.4%，阳性似然比为1.95，阴性似然比为0.26，阳性预测值为68.9%，阴性预测值为82.4%，一致率为74.5%。预测模型的AUC优于HbA1c、LDL、尿酸、SAA、CRP的AUC，说明模型对脑卒中后VCI发生具有较好的预测能力，优于单一指标。

综上所述，应关注脑卒中患者糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉样蛋白A、超敏C反应蛋白的变化，这些临床客观指标是测量和化验的结果，不受研究对象和研究人员主观因素的影响。ROC曲线与这些指标的模型相结合，可以较单一指标检测更客观、准确地预测VCI的发病风险，能进一步了解脑卒中后VCI的病因和发病机制，并能找到最佳的预测界值，为在临床工作中建立診断方法、预测个体发病风险、开发新型药物和制定有效防治措施提供依据。

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（收稿日期：2019-03-01）